对PDA发布的《工艺验证：一个生命周期方式》的解析

对PDA发布的《工艺验证：一个生命周期方式》的解析

□　徐禾丰

编者按

美国注射剂协会(PDA)于今年3月初在其官方网站上发布了题为《工艺验证：一个生命周期方式》的第60号技术报告(PDA60TR)。这份技术报告是在美国食品药品管理局(FDA)于2011年1月发布的《工艺验证：一般原则与惯例》工业指南第一修订版的基础上，对产品生命周期内工艺验证整个过程的诠释。如果说该修订版是为今后的工艺验证模式提出新要求的话，那么，PDA60TR就是为FDA新的工艺验证行业指南在业界实施画出了具体的路线图。

据了解，我国已经有部分医药企业开始按照FDA的《工艺验证：一般原则与惯例》第一修订版实施验证，但对一些实施细节并不是很清楚。对此，本报特邀请业内专家对PDA60TR进行解析。

专家强调，对企业而言，关键是要真正认识到工艺验证对商业生产的意义，抓住工艺验证的关键点，转变工艺验证的观念，将老的工艺验证方式转换到生命周期的验证方式上来。望专家的观点及其对PDA60TR的解析，能为我国有关企业的工艺验证提供助力。

PDA60TR中的核心理念是：“工艺验证不是一个一次性的活动，而是一个贯穿于整个产品生命周期，连接工艺开发与商业化生产工艺验证，并在日常商业化生产中维持的活动”。我们在学习中发现，PDA60TR所讲的整个工艺验证过程还包括产品研发、质量风险管理、工艺管理、知识管理、工艺性能监控、技术转移等。

在PDA60TR发布之前，PDA还发布了很多与工艺验证有关的技术报告，但先前的技术报告都是针对具体的验证项目，而PDA60TR是基于质量体系对生命周期的工艺验证方式的展开。另外，PDA60TR的正文部分有91页，这样的篇幅在PDA技术报告中是比较大的，这也从另外一个方面表现出工艺验证的复杂性。

PDA60TR不仅仅是制药行业官方与企业质量管理人员的必读资料，也是研发、管理、生产人员不可缺少的参考资料。在具体实施过程中，这个技术报告可以作为生命周期方式的工艺验证的详细指导性工具书。

结构

第一章：绪论。其中有两个小节，主要介绍了PDA60TR的立法基础、应用范围以及文件的背景，并对PDA60TR的整体情况进行了介绍。

第二章：术语。这个部分对在PDA60TR中所使用的39个术语进行了定义。其中大部分术语来自人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）-Q7、Q8(R2)、Q9、Q10、Q11，以及FDA的有关指南，而另外一部分则来自统计过程控制(SPC，一种行业工艺控制方法)。

第三章：构建与捕捉工艺知识(第一阶段——工艺设计)。这一章着重关注在工艺开发过程中所涉及的与工艺验证有关的问题。其中包括如何建立控制策略，在开发阶段如何考虑工艺验证所涉及的问题，以及如何收集数据。这个阶段的主要目的是建立工艺并确认药品关键质量属性、关键工艺参数，为第二阶段的工艺确认以及第三阶段的持续工艺确证奠定基础。

第四章：工艺确认(第二阶段)。这一章着重阐述在第一阶段的基础上进行商业生产工艺确认的相关内容，包括技术转移、商业生产的设备确认、工艺确认等问题。

第五章：持续工艺确证(第三阶段)。其重点讨论在商业工艺确认后的持续工艺确证问题。

第六章：促进工艺验证实施的系统与技术。其主要介绍在工艺验证中所使用的质量风险管理、统计工具、工艺分析技术、技术转移以及知识管理等相关知识。

第七章：例子。本章节分别提供了生物技术和小分子注射产品的工艺验证例子，包括从研究开发开始到工艺监控整个过程的任务表，可以作为设计工艺验证的参考。

第八章：附录。本章对工艺验证中确定取样与验证运行批次数目所使用的数理统计方法和工艺监控中所使用的控制图进行了简介。

第九章：参考资料。本章列出了62个包括欧洲药品管理局（EMA）的相应指南与文件、FDA工艺指南、ICH指南、国际制药工程协会（ISPE）基准指南、PDA技术报告，以及其他作为本文件参考的标准、指南与书籍。

亮点

1．多学科、跨职能团队参与

在新的生命周期方式工艺验证中，多学科、跨职能团队参与显得非常重要。这不仅仅体现在第一阶段开发过程中对产品关键质量属性与工艺性能属性的辨识中，也体现在持续工艺确证过程的工艺监控以及工艺一致性评价中。这个团队除了要包括研发和质量管理人员以外，分析、药政、数理统计人员在生命周期方式工艺验证的各个阶段中的作用都是不可忽视的。

2．质量风险管理的实际应用

PDA60TR大量地运用了质量风险管理概念，并且在第六章中重点介绍了质量风险管理在生命周期方式工艺验证中的实际应用。在该技术报告中，质量风险管理已经不再仅仅是一个空洞的理念，而是生命周期方式工艺验证中一个实实在在的工具。

3．将知识管理作为工艺验证的基础

ICH-Q10首先将知识管理用作制药质量体系中覆盖整个产品生命周期的一个工具。PDA60TR虽然仅仅在第六章最后一节中比较简单地描述了知识管理在生命周期工艺验证中的应用，但是，纵观整个PDA60TR文件，知识管理的理念已经融会到全部章节，贯穿了产品生命周期方式工艺验证的整个过程。“知识管理”中所讲的“知识”包括来自先前类似产品与工艺的经验，开发过程中对工艺特征、关键质量属性研究以及后续在工艺和持续工艺确证中的发现。这些与产品关键质量属性以及工艺性能属性相关的知识，不仅仅在工艺确认与持续工艺确证中得以应用，而且是工艺确认与持续工艺确证的支柱。

4．研发与生产密切结合

PDA60TR很好地将ICH-Q8(R2)/ICH-Q11中的质量源于设计(QbD)的理念应用到验证实施中，要求从研发开始就要为研发向生产的技术转移打好基础。应当注意的是，研发过程整体必须在制药质量体系的控制之下，并且要紧紧围绕商业生产工艺与条件开展。而研发过程中只有临床研究用药的生产在GMP控制之下，其他过程诸如辨识关键质量参数与关键工艺参数、建立工艺、建立控制策略等都不在GMP管理之下。在PDA60TR中，工艺验证的第一阶段就是工艺设计，在这个阶段不仅要明确工艺要素，还是整个工艺验证的基础，而这个基础又是通过产品/工艺知识管理实现的。

5．数理统计的具体应用

PDA60TR十分强调数理统计的应用。在FDA的《工艺验证：一般原则与惯例》工艺指南第一修订版中已经没有对具体工艺运行次数的要求，同样，PDA60TR中也修改了“三次”的规定，改为“工艺运行的次数用统计学原理来确定”。报告附录中的第一章就明确指出计算验证中对工艺需要运行次数所应用的统计学方法。

在工艺验证过程中，无论是第一阶段——工艺设计，还是第二阶段——工艺确认，以至于第三阶段——持续工艺确证，都需要使用一些常规取样与检验以外的项目或增加取样频率等方式来证明商业工艺性能的一致性与产品关键质量属性的一致性，而按照置信度的要求，取样的批次就需要用统计学来进行确定。按照PDA60TR的推荐，在持续工艺确证中可以运用CPK/**以及工艺控制图等工具来监控工艺的变异。

6．用统计技术保证工艺过程控制

工艺过程控制是工艺验证的第三阶段——持续工艺确证的要求。在工艺验证的第三阶段要对工艺能力进行确证，同时对日常生产的工艺进行监控，以防止出现工艺的漂移。是否出现工艺漂移需要使用知识管理系统的有关知识，应用统计学原理，由有关的多学科、跨职能团队共同审核确定。

影响

1.PDA60TR发布的意义

FDA于2008年11月发布了《工艺验证:一般原则与惯例》(草案)后，业内人士一致认为工艺验证的方式即将有一个突破性的变革。FDA在2011年1月完成《工艺验证:一般原则与惯例》第一修订版后，这个工艺指南就成为业界关注的焦点。在此之后，EMA也先后发布了对验证指南修订草案及其GMP附录第十五附录修订概念文件。世界卫生组织(WHO)也于2013年4月发布了对工艺验证附录的修订草案。虽然EMA与WHO的部分附录或指南现在还处于草案磋商阶段，但是其理念是一致的，那就是都采取生命周期的方式，并且其具体的工艺验证都为三个阶段。无论是以附录、指南或技术报告形式发布的验证文件，它们的宗旨都是相同的，但具体要求不尽相同，达到目的的方式与方法也不相同。

上述指南和附录存在一个共同的问题，即仅仅提出要求，缺少具体实施方法以及范围与深度的指导。PDA60TR正好弥补了这个缺憾。应当注意的是，生命周期的工艺验证方式并没有否定工艺验证的传统方式，且对传统的工艺验证方式进行了强化，这种强化使工艺验证更加有效，更有针对性，更能保证产品质量属性以及工艺性能的一致性。

2.对我国制药行业工艺验证的启示

工艺验证进入我国制药行业的历史并不长，但发展比较迅速。我国药品GMP2010修订版中对工艺验证也提出了要求，与此相配套的验证附录现在也正处于征求意见阶段。目前，我国绝大多数制药企业的工艺验证都是基于FDA的老的验证指南进行的，仅有少数企业按照生命周期三个阶段的方式实施。

对于我国制药行业来说，关键是要真正认识到工艺验证对商业生产的意义，抓住工艺验证的关键点，转变工艺验证的观念，将老的工艺验证方式转换到生命周期方式的验证上来。要做到这一点，首先需要对国际上先进的工艺验证文件资料进行深入研究，并做好相应的培训，最终能够结合我们的研发、生产等实际情况形成自己的工艺验证指南。

对于我国的大多数医药企业来说，适应新的工艺验证方式是一个挑战，首要问题是研发与商业生产之间的技术转移。要真正实施新工艺验证方式，首先就要让研发部门了解验证的意义与方法，以有效完成研发技术向商业化生产的完美转化。

其次是知识管理问题。虽然知识管理在很多的管理教材中都有涉及，并且在一些质量体系中也有相应的要求，但其在我国绝大多数企业的意识中还处于启蒙阶段，尤其表现在一些“老”的产品上。我们国家研制的新药较少，由于历史原因，“老”的产品可能会缺少第一阶段（工艺设计）的资料，即缺少对产品关键质量属性和关键工艺性能参数辨识，而第二阶段（工艺确认）的资料也过于粗放，这样就导致了第二、第三阶段的工艺验证过程依据不充分，从而不能达到工艺验证的真正目的。

第三是数理统计应用问题。现在制药行业越来越重视数理统计的应用，特别是取样、分析与工艺监控方面的应用。在工艺验证方面，国际上一些新的相关指南强调了取样次数、验证工艺运行次数以及工艺监控中的数理统计要求。在工艺监控方面，其他行业（例如机械、电子、汽车等）数理统计技术的应用已经非常成熟，但在制药行业中的具体应用还存在一些问题，如对数理统计的基本概念、应用以及特殊问题处理很少有现成的指导等，该推广工作任重道远。而就数理统计在工艺监控方面的应用，PDA在发布PDA60TR之前，发布了PDA59TR，对这个问题进行了专门的讨论。

推行新的理念多多少少会遇到一些困难，但是，一旦充分认识到新的理念对行业的益处，相信企业就会自觉运用，不畏困难。

很不错的文章

谢谢分享！