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包装系统是指容纳和保护药品的所有包装组件的总和,包括直接接触药品的包装组件和次级包装组件,后者用于药品的额外保护。包装系统一方面为药品提供保护,以满足其预期的安全有效性用途;另一方面还应与药品具有良好的相容性,即不能引入可引发安全性风险的浸出物,或引入浸出物的水平符合安全性要求。是否需要进行相容性研究,以及进行何种相容性研究,应基于对制剂与包装材料发生相互作用的可能性以及评估由此可能产生安全性风险的结果。本文对国内外的包材相容性管理法规进行了汇总,并对包材相容性一般性问题进行了总结,希望对大家有所帮助。 国内包材相容性管理法规汇总 国内的企业对包材相容性越来越重视,同时包材相容性试验也是开展上市注射剂再评价需要关注的重点方面。国内建立了系统的包材相容性的管理法规,见表1。 国外包材相容性管理法规汇总 国外包材相容性的管理法规,见表2。
不同类型包材需重点考察项目汇总 包材和药物产生相容性问题严重影响药物产品的质量,同时包材也有可能导致产生不溶性微粒等也是不可忽视的问题,我们在重点关注相容性问题时,不能忽视包材引起的其他稳定性相关的问题。不同类型的包材对药物的质量产生不同的影响,需要做相应的考察,见表3。
包材风险程度管理 与口服制剂相比,吸入气雾剂或喷雾剂、注射液或注射用混悬液、眼用溶液或混悬液、鼻吸入气雾剂或喷雾剂等制剂,由于给药后将直接接触人体组织或进入血液系统,被认为是风险程度较高的品种;另外,大多液体制剂在处方中除活性成分外还含有一些功能性辅料(助溶剂、防腐剂、抗氧剂等),这些功能性辅料的存在,可促进包装材料中成分的溶出,因此与包装材料发生相互作用的可能性较大;按照药品给药途径的风险程度及其与包装材料发生相互作用的可能性分级,这些制剂被列为与包装材料发生相互作用可能性较高的高风险制剂。对上述制剂必须进行药品与包装材料的相容性研究,以证实包装材料与制剂具有良好的相容性。
相容性实验的一般流程 药品与包装材料相容性研究的内容主要包括三个方面:提取试验、相互作用研究(包括迁移试验和吸附试验)和安全性研究。 - 信息收集。评估根据包装材料、制剂、生产工艺等要素定制包材相容性研究方案。
- 提取试验。充分考虑药品在生产、贮存、运输及使用过程中可能面临的极端条件进行设计并实施;可提取物检测方法学研究:检测限、定量限、线性、精密度、稳定性;方法开发与验证根据EP、USP和中国药典等指导标准进行。
- 根据药品的处方和可提取物,选择迁移方法。迁移试验(稳定性留样考察)加速、长期稳定性样品测试,根据CFDA药品研发实验记录规定规范原始数据管理;迁移物检测方法学研究:回收率试验符合要求;其它方法学研究同可提取物。
- 吸附实验。吸附研究主要以药品稳定性研究为主,考察样品储存中主要含量是否改变,同时考察是否由药品包装引起。
- 安全性评估。依据FDA、CFDA、ICH、欧洲药品局(EMA)、致癌性数据库(CPDB)、美国毒物和疾病管理中心(ATSDR)数据库、美国环境保护署(EPA)数据库等标准对迁移物/浸出物进行安全性评估。
药物研发过程中进行包材相容性试验可指导产品选择合适的包装材料,本文以化学药品采用塑料包装材料相容性研究为例进行说明(<化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则(试行)>) ,见图1。
有条件的企业,可以按照上述流程自己开展包材相容性实验,而条件不足的企业可以进行外包试验,目前市面上不少外包企业开展此项服务,见图2。 | 
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