2018仿制药一致性评价有关问题解读

2017.7月21日，国家总局在济南召开了“仿制药质量和疗效一致性评价培训班”。结合培训班上总局有关专家的解答及国家局下发的有关文件，就有关问题进行解读，仅供参考。
一、有关参比制剂方面的问题
1.购买困难，三个批号难买齐，没有合规的渠道。
按一致性评价申报资料要求（征求意见稿），每个规格至少提供3批参比制剂的考察数据。但国外生产的制剂批量大，基本上一年或更长时间一个批号，短时间内买不到3批，即使在不同国家也难买到。这种情况如何解决？做一批数据是否可行？现在还无官方购买参比制剂的渠道，企业自己购买的渠道不符合规定，没有合法的原研品质量标准及检测报告等。
解读：
（1）国家局已下发2016第120号文，对符合条件的药物研制过程中所需对照品，可予以一次性进口。
(2)可以只提供一批参比制剂的数据。
(3) 培训班上相似的问题：企业获得的参比制剂，不是通过一次性进口方式获得的，是否可以？
答：只要来源合法，有证明材料，具有可追溯性就可以
2.某些产品的原研公司经过几次收购现在已不明确哪个是原研厂家了，这种情况该怎样选择参比制剂？
解读：企业找不到且无法确定参比制剂的，需开展临床有效性试验。（临床有效性试验指导原则已在一定范围内征求意见）。初步设想是参照BE备案制度，先备案再试验（目前，临床有效性试验备案平台正在筹建中）。
3.与原研药规格不一致怎样选择参比制剂？
   （1）有国际参比制剂，但不同规格，但是RLD是大规格的，企业产品是小规格的， BE试验可否选择小规格加倍服药（等同于大规格单次给药的剂量）？或是只需要与原研品小规格对比研究？若增加大规格，按照什么程序申报？
若小规格与大规格的单次给药剂量不成倍数，如何解决？
（2）原研参比制剂小规格已退市，但在其他国家有非原研厂小规格同剂型或不同剂型的制剂上市，这种情况如何选择参比制剂？
FDA数据库指定大规格为参比制剂，企业产品为小规格且剂型不同，如某产品目前只有大规格（200mg薄膜衣），小规格(100mg)已退市，但其他国家（如日本）有非原研厂小规格上市（100mg糖衣片）。而企业生产的仿制品为100mg糖衣片、100mg薄膜衣片，这两种情况如何选择参比制剂？选择日本上市小规格制剂是否可行？
培训班上相似的问题：原研制剂是大规格的现在都停产了，FDA公布参比制剂为小规格的，能否用小规格为参比制剂？
答：是否说明你的产品是大规格的？大规格的为什么停产？是因为剂量不合理停产了？若你的是大规格的，你是不是也应该按小剂量的、小规格的来生产？！
4.如国内有某原研制剂（40mg、20mg、10mg）批准进口上市，但小规格（10mg）国内外市场断货，而企业生产的是小规格（10mg）制剂，这种情况如何解决？
解读：企业找不到且无法确定参比制剂的，需开展临床有效性试验。（临床有效性试验指导原则已在一定范围内征求意见）。初步设想是参照BE备案制度，先备案再试验（目前，临床有效性试验备案平台正在筹建中）。
5.同一原研药在不同国家购买是否可行？
（1）由于价格差异很大。如：某一产品的原研公司为辉瑞制药公司，在美国上市产品的价格较贵，辉瑞英国公司在英国上市产品（德国生产）的价格是美国市场的1/7(是中国地产化产品价格的2倍），是否可购买英国市场产品做参比制剂？
解读：可选择在欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品（2016年第61号文：附件1 二、（三））
（2）同一原研药在全球不同国家生产且商品名相同。如阿斯利康制药公司，总部设在英国伦敦，研发设在瑞典，在全球19个国家有27个生产基地，它公司的一个产品全球一个商品名，能否选择在中国生产上市的产品做参比制剂？
解读：若原研企业能证明其地产化药品与原研药品一致，地产化药品也可作为参比制剂使用（2016年第61号文，附件1 二、（一））。
6.同一个品种，不同厂家选用的参比制剂不同，该如何解决？国家局是针对同一品种收集所有厂家申报信息一起评定参比制剂还是逐个厂家即报即批？
解读：对企业备案的、行业协会推荐选择的以及企业主动申报的参比制剂，由一致性评价办公室组织专家审核确定（2016第61号文，附件1 四、（二））。
食品药品监管总局及时公布确定的参比制剂信息，药品生产企业原则上应选择公布的参比制剂开展一致性评价（（2016第61号文，附件1 五、（四））。
7.因各种原因没有参比制剂的怎么办？
（1）国外买不到参比制剂。如新华的PPA，复方甘草片等。国外买不到参比制剂，国内生产厂家很多，怎样选择参比制剂？标准是什么？
解读：需开展临床有效性试验，但部分产品还需讨论，如：复方甘草片等含中药成分的药物及中药产品怎样进行还需讨论。
（2）某些原研品在原研国有产品，但因为我们买来要做一致性评价，而不卖给我们，怎么办？如：罗欣生产的盐酸头孢他美酯原料和片剂，原研品是日本武田生产的。企业通过我协会出面找到日方有关协会帮助，要求购买用于一次性评价的参比制剂，但日方协会明确表示不同意卖给我们，企业无法获得参比制剂。
解读：应通过省局予以一次性进口（2016第120号文）。
（3）评价方法的问题：对找不到原研品的，国家规定做“临床有效性试验”，之前做过临床试验，现在是否再做临床试验？临床有效性试验的方案如何确定？跟什么项目或数据对比来证明仿制药的有效性？是参照Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期还是其它？应该予以明确。
解读：企业找不到且无法确定参比制剂的，需开展临床有效性试验。（临床有效性试验指导原则已在一定范围内征求意见）。初步设想是参照BE备案制度，先备案再试验（目前，临床有效性试验备案平台正在筹建中）。
8.以国内已有进口的原研制剂做参比制剂是否需要备案？
解读：（1）应备案。“药品生产企业应根据国家仿制药质量和疗效一致性评价的任务要求和拟评价品种的情况，开展先期研究，拟定参比制剂，报一致性评价办公室备案（（2016第61号文，附件1 四、（一））。
（2）培训班上的问题：企业获得的参比制剂，不是通过一次性进口方式获得的，是否可以？
答：只要来源合法，有证明材料，具有可追溯性就可以。
二、有关技术要求方面的问题
1.一致性评价申报资料要求，提供3个月以上参比制剂同一批号样品的溶出度长期稳定性数据。购买原研参比制剂非新生产批号，长期考察方案怎样设计？是按购进日期计算考察开始时间或是按生产日期（缺少前期数据）计算考察开始时间？
培训班解答：不用做日照加速，只需在说明书稳定性考察的情况下保存一个月，若无变化就不用再做。若变化很大（溶不出来或降解了）就要做说明。关键质量属性研究（影响一致性评价的关键参数，如杂质检查）要做全。
2.稳定性试验研究过程中购买三批参比制剂，在加速试验和长期试验考察过程中是否可以只选择其中一批参比制剂进行考察？
解读：（1）同上
（2）培训班上相似的问题：参比制剂为何选3批？
“十二五”期间，部分药检所做过75个仿制药品的一致性评价工作，发现（参比制剂）批间溶出有差异，做3批，可将参比制剂的数据折中。这次，也可以只提供一批参比制剂的数据。
3.溶出曲线、长期稳定性试验、溶出介质的考察过程中需要考察多种介质还是可以选择一种介质进行考察？一致性评价申报资料中要求考察参比制剂批间均一性、溶出曲线各时间点的RSD，但是并没有给出具体RSD限度，请问RSD限度是多少？此外，如果选择的参比制剂RSD超出限度，是否可以更换其他来源的参比制剂？
解读：（1）介质选择：在确定药物主成分稳定性满足测定方法要求的前提下，推荐选择不少于3种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察（2016第61号文附件2二、（二）、1）
（2）（2016第61号文附件2三）规定，溶出曲线相似性的比较，多采用非模型依赖法中的相似因子（f2）法。
当溶出曲线不能采用相似因子法比较时，可采用其他适宜的比较法，但在使用时给予充分论证。
（2016第61号文附件2三、四）
（3）但对超出限度的情况没有说明。
（4）培训班上的问题解答：
溶出曲线应结合溶出部位，但也不能因为这个药物在胃中溶出就只做酸性介质的溶出曲线，这样也不全面，还是要多做几个，将来可以规定介质。
三、有关参比制剂一次性进口方面的问题
1.一次性进口批件有效期半年，时间太短，无法完成规定内容。时间可否放至1年？
解读：（2016第120号文）已规定：《进口药品批件》有效期为12个月。
四、有关BE备案和试验方面的问题
1.BE预实验：预实验验收是否需要备案？没有备案件临床基地不做伦理评价。
2.BE备案：BE备案要求是通过伦理委员会才能备案，临床医院需要有备案件才能进行伦理评价。
解读：在填写备案信息前，注册申请人需将试验方案提请承担BE试验的药物临床试验机构伦理委员会伦理检查，并与药物临床试验机构签署BE试验合同。（2015第257号）
五、有关其他方面的问题
1.与原研制剂剂型不同（如片剂改胶囊剂、肠溶片改肠溶微丸胶囊）、与原研制剂释药体系不同（如应用不同缓释材料的缓释制剂），溶出曲线、杂质谱等由于处方工艺不同，很难一致。按照新的注册管理办法，应属于改良型新药2.2类，能否申请按照2.2类做评价？如何申请？
解读：培训班问题：
（1）不同剂型（原研药为“普通片”，仿制药为“分散片”、“肠溶片”“缓释片”）
答：得做临床有效性试验。
（2）对改良性新药（如改剂型、该酸根的），这是我国特有的，这种情况已引起总局重视，会组织专家讨论，研究办法怎么做一致性评价。后续总局会组织专家商讨一个科学、可操作性的办法，会出台一个新办法、相关政策。
2.改剂型和酸根的情况是直接通过临床疗效确定？国家会有政策出台吗？企业如何开展？是做几期临床？由企业自己根据品种情况确定吗？
解读：对改良性新药（如改剂型、该酸根的），这是我国特有的，这种情况已引起总局重视，会组织专家讨论，研究办法怎么做一致性评价。后续总局会组织专家商讨一个科学、可操作性的办法，会出台一个新办法、相关政策。
3、对于人体不吸收的口服制剂如何进行一致性评价？以蒙脱石散为例，其原研厂家是法国益普生，药代动力学研究已表明，该药不进入血液循环系统，并连同所固定的攻击因子随消化道自身蠕动排出体外。原料药蒙脱石（又名微晶高岭石或胶岭石），矿源不一，杂质谱难控，质量标准的制定缺乏依据。
解读：培训班问题：（1）维生素类（如B2、B6、B12）、电解质类等，很难找到参比制剂，做临床有效性试验又没有供评价的疗效指标，但怎么做一致性评价？
答：以后会讨论考虑研究确定怎么做。可将不适合类的说明原因就可以。
（2）对一些特殊品种（如含中药成分的，或体内不吸收的）怎么做？
答：各检验所、企业可提出合理建议。
4.在评价试验完成后，需要相关省药检所复核，其复核标准及内容不明晰。
培训班解答：复核检验会统一安排，并不是山东的药检所只给山东的企业复核。
    六、有关意见和建议方面的问题
1.同一品种相同规格的参比制剂，由国家层面统一确定参比制剂目录，统计后委托第三方统一进口，企业向第三方申购。鼓励有条件的行业协会等第三方机构，率先开展此项工作，ZF给予一定程度授权。
解读：国家局已下发2016第120号文，对符合条件的药物研制过程中所需对照品，可予以一次性进口。
培训班问题：
为什么不指定参比制剂？你们知道这个产品是原研的了，你们直接把它列出来就完了，干吗还让人家去报？
答：有时候原研的界定不是那么明确，应由专家委员会审议。原研地产化的，有些绕了一圈发现还不是，这块需要申报。
2.部分产品可选地产原研产品做参比制剂。仿制药与原研制剂在疗效方面有较大差异，多数是由国内仿制药与原研地产化产品在临床上比较发现的，若原研地产化产品能做为参比制剂，能大大加快一部分产品的评价速度并降低参比制剂购买成本。
解读：若原研企业能证明其地产化药品与原研药品一致，地产化药品也可作为参比制剂使用（2016年第61号文，附件1 二、（一））。
对企业备案的、行业协会推荐选择的以及企业主动申报的参比制剂，由一致性评价办公室组织专家审核确定（2016第61号文，附件1 四、（二））。
食品药品监管总局及时公布确定的参比制剂信息，药品生产企业原则上应选择公布的参比制剂开展一致性评价（（2016第61号文，附件1 五、（四））。
3.国内已有进口原研制剂做参比制剂的，不需要备案。
国家局对289个品种中有进口的参比制剂进行公示，企业直接使用采购。
七、培训班上解答的其他问题
1.有参比制剂，但企业更愿意做临床有效性试验，是否可以？
答：能做BE的，优先选BE,BE是最准确、最灵敏的。不能做BE的，根据药物的特性，采用药效学或临床有效性或体外方式验证有效性。
2.参比制剂备案时限，最早的文件规定60个工作日，后来的文件没再规定，所以没有时限要求，以后会有一个平台。
3.参比制剂备案，若以word形式提交，不用重新提交，只要不找企业就没问题。
参比制剂的备案不影响一次性进口的办理，可同时进行。
会设计一个参比制剂备案的平台，会与企业有互动，有反馈。
4.一次性进口，不只用来做“一致性评价”，只要做药学研究都可以。
5.已经开展的药学研究所用的参比制剂，还未办理一次性进口认可，是否必须办理一次性进口认可？
答：要有一次性进口的证明性文件，一次性进口是必须的条件。
6.若批文是2007年10月1日以后批准的，若该药物的规格、剂型都在公布的首批需做一致性评价药品目录中，也需要做一致性评价。若剂型与目录中不同，就不需要做。
7.地产化产品做参比制剂是否可以？
应先证明地产化产品与原研药是一致的（需要提交很多资料）
8.是否必须做4条溶出曲线？
非必须，也可以做3条、5条，主要是说明在不同条件下的溶解。
9.溶出曲线要求，其中一条必须大于85%，为什么？
因为溶出曲线是模拟药物在体内消化器官的变化，药物在体内总得有一个位置溶出才能吸收，如果体外模拟的曲线都溶不出来，说明这个药物在体内不溶出，这个药物的存在有问题。
10.用非常规的转速大于100转，是否可以？
答：根据建议的要求来做，并做相关说明。
11.处方工艺变更，是一次性评价办公室受理还是药审中心来审？
答：106号公告有具体要求。处方工艺变更，根据现行办法按补充申请办理。
12.固体制剂包材与原研药不同，需做一致性评价吗？
可参照通用药品包材变更，目前，没有固体制剂包材的（规定），可参照国外的。一致性评价一定以企业为主导。目前，没有出台固体制剂包材（不同，需做一致性评价）的文件。