2015年11月10日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事

                                     2015年11月10日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事

【行业信息】

众生药业募资2亿用于先强药业1.1类小分子化学创新药合作研发项目
该项目集中于眼 科、肿瘤、心脑血管及糖尿病等公司优势领域
众生药业
     众生药业11月10日公告，拟以不低于11.36元每股定增不超过8802.82万股，募资约10亿元，主要用于支付购买先强药业股权二至四期价款和“1.1类小分子化学创新药”的合作研发项目，剩余部分则补充流动资金。
　　10亿元募资中，6亿元拟用于支付购买先强药业股权二至四期价款。先强药业主要从事抗病毒类、抗生素类、产科类及心脑血管类等化学药制剂与原料药的研制。今年 3月22日，众生药业曾宣布，以现金12.7亿元购买先强药业97.69%股权。据当时交易对方出具的相关承诺，先强药业2015至2017年扣非后净利 润分别应达8000万、9600万和1.15亿元。
　　另2亿元募资拟用于“1.1类小分子化学创新药”的合作研发项目。该项目集中于眼 科、肿瘤、心脑血管及糖尿病等公司优势领域。合作方药明康德是一家全球著名、技术领先的新药研发、生物技术以及医疗器械研发的公司，在中美两国共有13个 运营实体。公司与药明康德在2013年9月和2014年3月分别签署了“治疗缺血性脑血管疾病一类新药ZSYM001的研发”和“治疗肿瘤一类新药 ZSYM002的研发”的技术合作协议，目前两个项目均进展顺利并按计划取得了阶段性成果，其中ZSYM002项目已经进入安全性评价研究阶段。双方于今 年8月和9月又分别签署了“治疗耐药性肺癌的一类新药ZSYM003的研发”和“治疗肿瘤的一类新药ZSYM004的研发”两项技术开发（合作）合同。
关于广东众生药业股份有限公司
广东众生药业股份有限公司是一家致力于人类健康产品的高新技术企业，公司始建于1979年，注册资本为6000万元，主营业务涉及药品的研发、生产与销售。在各级政府、社会各界的支持下，公司业务快速发展，综合实力不断提升，被评定为广东省优秀高新技术企业，国家火炬计划重点高新技术企业，AAA+级中国质量信用企业，获得国家、省、市各级三十余项荣誉奖。公司“众生牌”商标被评为广东省著名商标，公司“复方血栓通胶囊”、“众生丸”被评为广东省名牌产品。

广东众生药业股份有限公司一直秉承“以优质产品关爱生命，以优质产品健康大众”的企业宗旨，致力研发、制造优质产品，并以充满激情的进取心拓展市场，努力为客户提供精准、专业的服务。

在研发方面，公司关注心脑血管疾病、糖尿病及其慢性并发症、眼部疾病和退行性神经系统疾病的预防和治疗，努力研发高科技含量和自主知识产权的相应药品。在生产方面，通过严格的GMP管理，规范的生产运作体系和领先的指纹图谱质量控制技术，为患者提供质量稳定、品质优异的药品。在营销方面，由具备医药专业素质的人员，为患者、医生、商业合作伙伴提供专业化的服务，并通过形式多样的OTC推广活动，塑造众生药业优质、健康的品牌形象。

广东先强药业股份有限公司

广东先强药业股份有限公司于2013年1月由有限公司整体变更为股份公司。公司位于广东从化经济开发区高技术产业园，成立于2002年，主营化学药品制剂、原料药、生化和生物药品的研究、生产、销售，被认定为国家高新技术企业、广东省高成长性民营企业、广州市民营科技企业、广州市纳税信用等级A级纳税人，是从化市、广州市和广东省三级政府重点扶持的中小企业。

先强药业厂区占地面积约38亩，目前拥有原料药、分装粉针剂、冻干粉针剂、头孢粉针剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、小容量注射剂等八个剂型、十一条生产线，全都通过国家GMP认证。截至2012年底，共获得药品生产文号45个，品类涉及抗菌药、抗病毒药、心脑血管药、肝病药、妇产科药、止血药及营养补充药物等。主要产品包括：头孢克肟分散片、注射用单磷酸阿糖腺苷等。

中国新药走向美国！
        利培酮微球注射剂（LY03004）获得放行的意义在于，有望成为第一款在美获批上市的中国新药，并将代表中国制药企业，与跨国制药公司在国际主流市场正面竞争。
利培酮微球注射剂(LY03004)，这种用于精神分裂症或分裂情感性障碍患者治疗的药物，为中国的新药研制争了口气。近日，绿叶制药集团(02186.HK，绿叶制药)宣布，美国食品药品监督管理局(FDA)确认，该公司研发的LY03004不需再进行任何临床试验，可在美国提交新药申请。
如无意外，最快两年内，中国自主研发的新药将首次在美国上市。
多年以来，美国一直是全球最大、准入最严苛的药品市场，把LY03004的闯关成功称之为中国制药史上里程碑式的胜利似乎并不过分。
根据国际药品上市通用规则，药品上市前需要进行共计三期的临床试验，第一、二期试验证明药品的安全性;而证明其疗效的第三期临床试验，由于试验规模大、要求高，是决定药品能否上市的最关键环节。
LY03004创造的奇迹在于，除了已经完成的第一期临床试验外，不再需要进一步的人体临床研究，可直接跳过二期和三期临床试验，直接申请在美国上市。“预计减免的临床试验环节将直接节省4000万美元和2~3年的时间。”长效与靶向制剂国家重点实验室负责人、绿叶制药高级副总裁、首席科学家李又欣接受《第一财经日报》记者采访时透露。对长期以仿制药为主的中国制药行业来说，LY03004获得放行的意义在于，有望成为第一款在美获批上市的中国新药，并将代表中国制药企业，与跨国制药公司在国际主流市场正面竞争。
FDA在美国乃至全球都有巨大的影响，其严格的检测和评估在提供良好保障的同时也引起不少药商和食品商的非议。时至今日，FDA已成为全球食品药品消费者心中的金刚盾牌。“我们自己提出了不做第三期临床，因为根据试验数据已经能很明确地看到这个药的疗效，三期临床的意义不大。”李又欣告诉《第一财经日报》记者。但严苛的FDA最初拒绝了绿叶的要求。
“不是因为你来自中国，就简单地认为你的试验数据还不够有说服力，他们是要充足的数据来说话。”李又欣说，“FDA会对我们提供的数据进行比照，其中还包括很多FDA掌握的不公开数据，直到他们认为新药完美到风险极低，并且具有的疗效和副作用都能得到证实时才可以通过。”今年9月，在绿叶制药与FDA的会议上，FDA确认今年早些时候完成的、由美国108名病人参与的关键性临床实验，足以支持LY03004在美国提交新药申请，不需要再进行任何临床实验。
提交给FDA审查的资料和临床试验数据显示，LY03004在治疗精神分裂症或分裂情感性障碍的过程中，比起以往的药物，表现出可以明显改善口服抗精神病药物在精神分裂症患者中普遍存在的用药依从性，并简化精神分裂症的疗程。
优势在哪
世界卫生组织公开的数据显示，全球目前有超过2100万人受到精神分裂症的困扰，并且每两名精神分裂症患者中有一人从未接受过治疗，这种以中断思维，影响语言、观念和自我认知的疾病正迅速侵袭越来越多的人群。美国国立卫生研究院的报告测算，全美保守估计有240万人患有精神分裂症。而公开信息显示，早在2011年，我国重症精神病患者就已经超过1600万名，其中住院治疗者只有约12万名。
2014年，仅广西一地录入系统在册的重性精神疾病患者就有十万多人，按照每个病人的不同情况，最长的治疗需要2~3年，最短的也要3个多月，每年的治疗费用需要三四万元。全球范围内，美国强生公司旗下的利培酮是现阶段最有效的精神分裂症药物，2007 年其销售额达到 45.56 亿美元的高峰，2013 年的全球市场规模为 13.18 亿美元。目前市场上的主力剂型是其生产的利培酮长效注射(Risperdal Consta)，但这种药物在首次注射后无法立刻达到血药浓度，必须随后辅以口服三周药物。
“对精神疾病患者来说，让他们按时按量服药并不是一件容易的事，区别于其他的药物，LY03004每两周只需要注射一次，而且首次注射后三周内都不需要再服用口服制剂，能更快地达到稳态血药浓度。”李又欣告诉《第一财经日报》记者。
“实事求是”的闯关路
目前，全球药品研发主要有三个方向：一是寻找全新分子结构的药物研发，这条路需要耗费大量资金和时间成本，风险最高回报也最高;第二种是仿制药，即在药品专利期结束后，单纯地克隆其分子结构的药品，属于低门槛低风险，但利润空间会被挤压，很容易被淘汰;第三种是剂型创新，即新型给药系统，包括长效与靶向制剂的研究。科学家出身的李又欣到绿叶制药后，停掉了一批科研项目。“研发药品失败率较高，越早发现问题，越早停掉不合适的项目，损失越少。”李又欣告诉《第一财经日报》记者，长效缓释制剂是他未来关注的重点方向。在他看来，长效缓释制剂都属重磅产品，药品销售额高，销售量大，利润空间远高于普通剂型。
“目前国内药企实力不足以开发全新药物，但是研发新制剂相对风险较小、费用低、利润高，值得做。”李又欣在采访中表示，国内近几年上市的一些新制剂药物销售量都很大，都是“重磅炸弹”级药物。李又欣表示，这样的研发路径，对于我国药企较小，研发经费少，药企的创新能力尚需提高的现状来说，是最“实事求是”的。
据了解，在此次利培酮微球注射剂新药申报的过程中，有一个100人左右的团队在为之进行努力，其中包括很多熟悉FDA政策、在国际药品注册一线的人士。
目前绿叶制药建成了国内第一个长效和靶向制剂国家重点实验室，此次研发的利培酮微球注射剂即是其中成果之一。9月29日绿叶制药发布的2015年中期报告显示，截至2015年6月30日，绿叶集团的研发团队由285名雇员组成，在中国共获得277项专利并有55项专利处于申请阶段，在海外共获得102项专利并有79项专利处于申请阶段。


中国新药进化简史：与仿制药划清界限
虽然新的分类办法尚未落地，但业内人士认为，新药品分类很有可能进一步靠近国际惯例，逐渐向创新药、仿制药、改良型新药三分法靠近

2015年11月4日，第十二届全国人大常委会第十七次会议通过决议，授权国务院组织开展化学药品注册分类改革。本来，药品注册分类的调整应该在《药品管理法》修订之后。不过，简政放权改革时间紧迫，现有药品注册分类也与产业现实脱节严重。
8月18日，国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，即把药品注册分类改革列为十二大改革任务之首项。在修法之前，国家药监局希望通过全国人大授权后，先期推进部分改革措施。“药品审评审批机制改革从1998年至今改到第四次，每一次改革都是从新药注册分类开始。”科文顿·柏灵律师事务所资深顾问冯毅指出。一部分业内人士看到了化学药品注册改革方案讨论稿。这份讨论稿显示，未来中国新的化学药品注册分类可能分为5类。新的分类将对现行2007年版的化学药品注册分类进行一次重新洗牌。
与仿制药划清界限
中国以仿制药大国著称，但实际新药报批数量不少。2014 年国家食药监总局药品审评中心(CDE) 共承办化药新申请受理号7807个，其中仿制药申报量2117个，新药申报量有2321个，进口申报量573个，其他申报量2800个左右。
这一局面已持续多年。20世纪80年代时，为解决当时缺医少药的现实困扰，法规将“创制和仿制”的药品均称为“新药”，以鼓励企业研发生产国外已上市、国内尚无药可用的品种。
1999年起实施的《新药审批办法》，将新药种类细分为5大类21小类，分类标准包括化学工艺、剂型、药品上市背景等各种信息。标准过于宽松带来的直接后果就是“改剂药”泛滥。就技术而言，药品剂型改造不复杂，门槛低，且能获得新药身份。而新药身份之所以吃香，盖因其背后牵扯到药品定价、税收、科研经费等种种利益。
2005年，国家药监局批准药品申请数量1.1万件，其中仿制药8000多件；新药和改剂药合计2300多件，两者在法律上都算“新药”。其中，改剂药更多，达1198件。
2007年的药品审评审批改革中，力图压缩改剂药的申请，将改剂药按“新药程序管理”，但“不按新药程序办证”。2008年，监管部门药品注册统计显示，按此法依然有1190件。改革成效数年以后才初显出来。
一直以来，中国医药企业创新能力偏低，主要以科研院所的一些研究成果产业化。新药的粗放发展在抗生素和中成药上体现尤为明显。
上世纪90年代中后期，“以药养医”滥觞，抗生素被大量使用，其利润较高。抗生素品类很长一段时间在新药申报中占据榜首。直到2014年，公立医院中的抗生素占比依然高达20.66%，是销售额最大的品类。
此外，因为中成药的门槛相对较低，一些企业从民间中医那里拿来“老方子”，加以产业化，也以新药名义推入市场。
2007年药品注册分类进行了一轮调整，并沿用至今。药品按6类14小类注册。包括：
“未在国内外上市销售的药品”；
“改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂”；
“已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品”；
“改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素)，但不改变其药理作用的原料药及其制剂”；
“改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂”；
“已有国家药品标准的原料药或者制剂”。
以上1类至5类药品被认定为新药，第6类为仿制药。自2011年起，中国新药申报量终于超过仿制药。2014年新药审批申请达到了五年来的最高点，较2013年同期增幅高达 46%。
如今，新药领域的问题是大量企业争抢所谓“3.1类新药”。研发领域的行业人士戏称之为“小三”。所谓“3.1类新药”就是已在国外上市销售但未在国内销售的制剂及其原料药，以及一部分符合上述条件的“改剂药”。
2014年新药申报量为2321个，“3.1类新药”的数量就达到1619种。
除了少部分外企在国内工厂分包装的药品，业内人士指出，“3.1类新药”更多是国内企业争抢首仿。而且，由于专利悬崖临近，一大批专利药将在近年集中失去专利保护，业界普遍视为仿制药的机遇。
由于中国新药的范畴过于宽泛，尤其是将新药和仿制药裹挟在一块，企业重复申报，而且药监部门无力把好关，新药数量攀升也就不足为奇。
“全球新”争议
在药品监管全球化渐成趋势的背景下，2007年版药品注册分类办法与欧美日等制药强国通行的分类方法相比，越来越落后于现实。比如，美国药品申请主要为三类：新药，即未在美国上市的药品；仿制药；改良型新药，即在已批准药物基础上的改进。
在新一轮药品审评审批改革中，2015年7月30日公布的文件也指出，“严格控制改变剂型，改变酸根、碱基，以及改变给药途径注册申请的审评审批”；“对上述注册申请，申请人需证明其技术创新性且安全性和有效性，以及与原剂型比较具有明显优势。凡无法证明具备上述优势的，不予批准”。
业内流传的药品注册分类讨论稿显示，中国新的化学药注册分类将分为5类：“创新药”；“改良型新药”；“仿国外已上市国内未上市药品”；“仿国内已上市药品”；“国外已上市产品申请在国内上市的药品”，适用于进口申请。
虽然新的分类办法尚未落地，但业内人士认为，新的药品分类很有可能进一步靠近国际惯例，向创新药、改良型新药、仿制药三分法靠近。
但这也引发了新的争议，按照《改革药品医疗器械审评审批制度的意见》的要求，新药被界定为“未在中国境内外上市销售的药品”。而在药品注册分类讨论稿中，创新药被界定为“含有未在中国境内外上市销售的结构明确的具有生理或药理作用的化合物”，业界称之为“全球新”。
药监部门有意提高中国新药的含金量其意可嘉，但过高要求的“全球新”则可能脱离了中国的实际情况。
虽然中国医药市场体量巨大，但人均消费有限，市场并不成熟，且药品评审速度明显慢于欧美，一般来说国外药企不会将中国市场作为首选上市国，甚至一些国内企业一旦研发出具备国际竞争力的产品，也会先到欧美市场上市。在这一市场环境下，“全球新”可能沦为“空中楼阁”。
另一种声音认为，正是因为外企目前不愿意在中国首发上市，“全球新”更多会是国内企业来争取，一定程度上也可以保护暂时无法与跨国药企竞争的国内企业。
一部分外资药企则担心，在“全球新”概念下，外企在国内分装的专利药品可能变身为“仿国外已上市国内未上市药品”的仿制药，既不再被视为新药，也享受不到仿制药的便利。
一位曾在药品审评中心工作过的业内人士解释，仿制药的审评程序和流程会比新药略为简单，上市会比新药更快。但如果一种药品未在中国上市，药品审评人员对其资料了解有限，一般还是会按照新药的标准来进行评审。随着中国药企走向海外市场的越来越多，一些业内人士也指出，未来中国企业在海外率先推出具有国际竞争力产品，再回到国内时，也会遭遇上述尴尬。
从me-too药物到创新药物
事实上，“全球新”并非今天才有的概念，在2007年版药品分类办法中，“1.1类新药”即需要满足两个条件：一是未在国内外上市销售的药品；二是通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂。2008年到2015年，中国有260种1.1类新药进入评审流程，其中有11种成功上市，11种正在申请上市，140种正在进行临床试验，另有98种正在申请临床试验。
抗癌药品埃克替尼就是其中的典型代表。它从研发到2011年上市，前后经历了十年左右的时间。截至2015年中，它才进入北京大部分医院，仅在浙江、青岛等部分省、市进入医保目录。
在北京市场，埃克替尼的价格要比同类进口药品便宜三分之一，疗效基本相当，销售策略也与竞争企业基本差不多。2014年埃克替尼的市场规模超过7亿元，今年有望突破9亿元，全国有1万多名患者在服用该药物，患者规模与主要竞争对手基本持平。
埃克替尼的成功，激发了中国新药研发的融资热情。丁香园 Insight 数据库显示，1.1类新药的申报量从2010年的69件增加到2014年的155件。
这一波药品创新风潮主要来自两方面的推动。一是医药风投资本出现，药物研发的产业链渐渐形成；二是一些原本在国外大型药企工作的专业人士纷纷回国创业。另外，国外药企在中国建立研发中心。他们把国际成熟的药物研发商业操作模式引入中国，甚至直接带回了一些前期研发成果。
但也需要看到，中国的1.1类新药大多数属于me-too药物，其研究要点是找到与突破性药物化学结构相似、但不受专利保护的相似新化合物。最好新化合物在药物活性或药代动力学方面比原研药表现更佳。一旦研发成功，me-too药物化学结构也同样可申请专利保护。药渡经纬董事长李靖指出，“最近15年，中国新药探索实际上是me-too药物到创新药物的15年。”
一位曾经参与多个me-too药物研发的人士指出，因为一些成功企业的示范和资本介入，me-too药物研发在中国开始成为“一种成熟的简单技术”。借鉴原型药物的化学结构，研发者“通过药物化学的手段修饰已有的结构而获得专利”。
me-too新药研发成本较低，远远低于突破性新药动辄十几亿美元的研发成本。这似乎适合刚刚起步的中国新药研发企业和投资者。
当然，me-too药物在中国的成长，跟中国的市场环境有关系。日本、韩国就没有类似中国的me-too药物。由于国外企业研发的突破性新药在中国上市较晚，部分甚至要晚十年左右的时间，给中国企业研发留下了一定的空间。突破性新药在日本、韩国和欧美市场几乎同步上市，挤压了两国国内企业研发me-too新药的空间。一旦中国药监部门加快审批，me-too药物的短板将会非常明显：疗效上要跟欧美专利药比拼，价格上要跟仿制药竞争。如果这类新药不能在市场上迅速站稳脚跟，前景也不会太乐观，埃克替尼的成功并不容易复制。即使是中国新药典范的埃克替尼，其面临的市场竞争正在日趋激烈。埃克替尼研发耗时十年才得以上市，上市之初无法顺利进入医院，只能经由药店销售，市场准入耗时太长。
它的两大主要竞争产品在中国的专利保护期将会在2016年上半年到期，国内多家企业目前已经在申请仿制药。
何需四道门槛
中国医药市场有多达5000家企业，产能已然过剩，且在很长一段时间，这一格局难以发生根本性变化。更重要的是，新药身份在中国市场并不单纯是药品分类那么简单。绿叶制药注册总监由春娜指出，中国的医药企业对于药品分类可能过度焦虑。她解释说，药品分类关系到审评的速度、审评费额度、上市招标定价、医保目录、国家重大专项支持、科研经费申请、企业的免税优惠等。国家发改委在药品定价上放手之后，省级招标成为药品价格形成的关键环节。仅以药品招标而言，一般会分两到三个质量层次。不同质量层次被认定为质量存在差别，招标最终定价自然也会不一样，而证明药品的质量层次往往需要市场知名度、技术指标、产品认证等。新药身份作为一个重要的参考指标，企业无法不予看重。
因此，一些业内人士担心，如果新的药品注册分类办法执行，为了争抢新药身份，国内药企会去转攻“创新药”和“改良型新药”，甚至出现类似“3.1类新药”堵车的情况。由于国内me-too新药研发的产业链初步形成，市场上的成功品种也指引出了方向，资本市场的关注也相当高，这种可能性确实存在。药品注册分类只是一个指挥棒，企业怎么行动暂时不可知。如何避免“按下葫芦浮起瓢”的尴尬，责任又回到政府部门。
中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会执行总裁卓永清坦言，新药在中国的上市要经历四道门槛，第一道门槛是“注册审批”，第二道是“进入医保目录”，第三道是“省级药品招标”，第四道门槛则是“医院准入”。一般来说，企业在一期或者二期临床试验阶段去申请专利，获得固定专利保护期。如果市场准入时间拖得太长，实际上压缩了专利期，就是在摊薄企业的利润。这势必会影响到企业的创新积极性。因为四道门槛存在，即使获得批准注册，一种药品进入中国的医院市场被患者使用可能还需要1年－5年的时间，埃克替尼就经历了这样漫长的等待。卓永清举例，同样情况下，中国香港地区仅需要2个－3个月，同为发展中国家的泰国也只有6个－9个月。
四道门槛基本上是一视同仁，不仅仅是针对外企产品，同样也困扰本土新兴创新企业。其实，监管部门本来只需按照每个产品的特性提出审评技术要求，而不需要背负其他压力。新一轮药品审评审批改革正在推进，中国药品审评审批势必会提速。至于医保目录遴选、药品招标、医院准入，则是更深层面的问题了。

糖尿病市场寸土不让！赛诺菲再砸17亿美元
2015年11月10日讯--今年以来，赛诺菲的糖尿病业务初显颓势，几周前赛诺菲公司刚刚公布了其前三个季度的营收数据，其糖尿病业务收入缩水6.6%，原因是公司开发的畅销药Lantus在美国销售不佳并在欧洲遭到了仿制药的强力狙击。赛诺菲公司表示今年糖尿病药物业务将会缩水6-7%左右，而从现在开始到2018年赛诺菲的糖尿病业务每年可能都将减少4-8%之多。
而面对这一困境，赛诺菲显然是看在眼里，急在心里。继上周与韩美制药签订合作协议后不久，又宣布以17亿美元的价格与Lexicon医药公司在糖尿病研发领域展开合作。
按照协议约定，赛诺菲将先向Lexicon公司支付3亿美元的预付款用于支持其新一代糖尿病药物sotagliflozin。这种药物被设计用于治疗I、II型糖尿病。与强生等公司已经上市的以SGLT2为靶点的药物不同，sotagliflozin是SGLT1、SGLT2两种受体的抑制剂。因此，赛诺菲认为这一药物有望在糖尿病市场上独树一帜。目前，这种药物正在进行两项关于sotagliflozin治疗I型糖尿病的临床三期研究，并预计将于2016年下半年结束。此外，公司还将于明年开展关于治疗II型糖尿病的临床三期研究。为了分享这一药物，赛诺菲还将付出14亿美元的里程碑奖金。
就在一天前，赛诺菲还与韩美制药宣布达成糖尿病全球授权合作，将共同开发一系列长效降糖药产品线，整个金额高达42亿美元。
生物谷推荐的原文链接：
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收购Novira 强生向乙肝开火！

2015年11月10日讯--强生最近宣布，公司已经和Novira医药公司达成收购协议。借此机会，强生将获得Novira公司开发的乙肝药物NVR3-778及其他一系列抗病毒药物产品。
强生此次并未透露合约涉及的具体金额，只表示这一收购案将于今年第四季度完成。而NVR3-778也将成为强生庞大产品线的一员。NVR3-778目前已经完成了临床一期研究，这种药物能够通过攻击病毒的衣壳蛋白来干扰病毒的复制过程。在去年完成的一期研究中，Novira公司征集了40名健康志愿者，并证明了这种药物的安全性和相容性。除了NVR3-778，Novira公司目前还有一种衣壳蛋白抑制剂处于临床前研究。
而这也是强生自从去年以17.5亿美元收购Alios BioPharma后，公司在抗病毒药物研发领域的又一大动作。Novira加入后，强生在这一领域的研发实力将得到进一步加强。
今年以来，强生在抗病毒药物开发市场上也是捷报频传。先是今年年初，强生公司旗下杨森公司和圣迭戈的生物医药器械公司Ichor Medical Systems达成了一项合作协议，共同开发用于治疗乙肝的DNA疫苗。而在几天前，强生与ViiV公司宣布合作开发的HIV长效疗法成功完成了一项临床二期研究。在临床二期研究中，这种长效疗法取得了与现今标准疗法一致的疗效。根据这一结果，强生公司和ViiV公司计划开展一项更大的临床三期研究，并预计将于2020年将这一疗法上市。
可以预见，未来强生公司在抗病毒药物研发市场上又将掀起一场新一轮竞争。
推荐的原文链接：
J&J deepens its antiviral pipeline with Novira buyout


生物类似药改写大药企估值
来源：医药经济报  作者：冯见
生物类似药陆续在欧美上市，已然铺垫出全球制药行业的新拐点，将对各大药企产生怎样的冲击？
　　
　　如果说，Hospira公司开发的Remicade（类克，英夫利昔单抗，强生原研）生物类似药2013年欧洲获批并于2014年上市，对生物类似药行业有标志性意义；那么，今年3月美国批准第一个生物类似药诺华Sandoz的Zarxio（安进Neupogen仿制药），并于9月在美国正式上市，对全球制药行业而言则意味着一个重要拐点就此隐现。
　　到目前为止，由于大量小分子化学药顺利上市，制药行业已然进入专利悬崖时代。而生物原研药，由于缺少相应的或者合适的审批指南，短期之内销售额不会有过大的波动。
　　
　　哪些门槛？
　　
　　生物类似药（Biosimilar），又译为“生物仿制药”，其定义在不同国家间有所差异。美国（FDA）相关指南规定，生物类似药和原研药品之间应该无临床意义的差异；欧洲药品管理局（EMA）规定二者应该本质上是相同的生物物质。在中国，生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。
　　由于生物类似药可以更好地满足公众对生物治疗产品的需求，有助于提高生物药的可及性和降低价格，许多国家都十分重视生物类似药的研发和管理工作，全球已有20余个国家或组织制定了生物类似药相关指南。
　　通常来说，原创的小分子化学药品上市前需要经过非常全面、系统的有效性和安全性临床试验，仿制药则可以免去这个复杂的过程，上市前只需显示与原创产品具有相同的活性成分、纯度和质量，临床方面最多按法规常规要求进行人体生物等效性研究即可。
　　然而，生物类似药却仅仅包含生物药的有效成分，目前各国的注册技术要求和程序存在明显差异。主要原因是生物药分子量较大且结构复杂，需要通过生物过程工程（即Bioprocess engineering），经过细胞生物反应器培养以及随后的过滤、纯化、病毒灭活/去除、超滤浓缩和罐装制剂等复杂的工艺步骤制备而来，难以完全复制。同时，由于现有的分析方法有限，产品质量尤其是生物学活性易受各种因素影响且不太稳定，生物药进行“仿制”时需与上市的原创生物制品进行全面的对比性研究，包括质量、非临床及临床试验等，以充分确认其安全性和有效性。因此，生物类似药的开发的门槛远远高于化学药，也需要更资深的技术经验以及庞大的资金支持。
　　
　　孰得孰失？
　　
　　那么到现在为止，发生了什么呢？
　　随着生物类似药的上市，必然会有一大批相关者受益。以美国为例，政府、私人支付机构、患者和纳税人将在生物仿制药大潮时代受益匪浅。
　　据美国国会预算办公室估计，2013～2020年，由于《生物制品价格竞争和创新法案》（《Biologics Price Competition and Innovation Act（BPCIA）》）的实施，大约会给美国政府节约250亿美元的费用。这也意味着，未来10年，美国将有潜在450亿美元的巨额储蓄。假如其中有一半属于私人支付者，那么政府层面大约可节省200亿～250亿美元。支付成本的降低可以转换成更有竞争力的奖金，从而大大惠及美国公民。并且，更低的医疗保险和医疗补助费用支出意味着税务费用可以被用来支持其他发展项目或福利用途。
　　然而，一些国际知名大药企，包括艾伯维、罗氏和辉瑞等，会随着市场形势的变化受到不同程度的影响。
　　据不完全统计，仅仅针对艾伯维的修美乐（Humira，阿达木单抗，adalimumab），就已经有11个生物类似药在研。修美乐为抗人肿瘤坏死因子(TNF)的人源化单克隆抗体，是人单克隆D2E7重链和轻链经二硫键结合的二聚物，用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎等。截至目前，修美乐获FDA批准的适应症达8个之多。修美乐最早由英国Cambridge Antibody Technology（CAT）与美国雅培公司联合研制，2003年1月首次在美国上市，美国专利将在2016年过期。修美乐作为艾伯维的明星产品，是全球第一个获批的抗肿瘤坏死因子（TNF-α）药物，去年全球销售额高达106亿美元，位列榜首。


　　强生：Remicade重压当头
　　
　　强生制药的主打生物药品是Remicade，一种治疗炎症的单克隆抗体药物，主要用于治疗类风湿性关节炎和克罗恩氏病，其2013年全球销售额达84亿美元。
　　Remicade专利保护在2018年到期，目前收入大多数来自美国市场。Hospira公司的Remicade生物类似药已经在欧洲获批上市，由Celltrion司负责推广。
　　到目前为止，强生尚面临相对较小风险。然而，强生最终必然要面对来自在研生物类似药产品的竞争。
　　Celltrion公司已经向FDA最新开辟的仿制药申请通道提交申请，希望获得授权在美国销售Remicade的生物类似药，目前正在等待FDA的答复。乐观估计，明年该生物类似药可能登陆美国市场。此外，今年2月，Hospira公司被辉瑞正式纳入麾下，对强生也是一种压力。
　　预计到2019年，Remicade的销售额会降到目前的一半。除了Remicade，强生子公司Janssen Biotech还在开发其他生物制品，比如Simponi和Stelara，项目进展顺利，可以一定程度上抵消公司销售额的下降。预计Simponi和Stelara合计销售额到2020年会突破40亿美元，二者因在专利保护期内，可免受仿制品冲击。

　　默沙东：继续养尊处优
　　
　　默沙东（Merck & Co）的生物药产品销售额目前不算大，所以在生物仿制药竞争中风险更小。然而情况正有所变化，因为默沙东已经开始大力在生物药投入研发经费，以提高自己在生物药领域的市场份额。
　　默沙东拥有Remicade在欧洲的市场推广权利。由于Remicade的生物类似药已在欧洲上市，预计销售额会受到明显影响。推测Remicade的销售额会从2014年的23亿美元缩减到2019年的12亿美元。同时，要意识到默沙东超级重磅炸弹药物Keytruda最近才上市，并将有多年的专利保护。
　　同时，公司正在与合作伙伴三星集团旗下生物药公司三星Bioepis合作联手开发生物类似药。目前，双方合作开发的生物类似药涵盖免疫学、肿瘤学和糖尿病，已有5个生物仿制药处于Ⅲ期临床，分别为：SB2（Remicade，类克）、SB3（Herceptin，赫赛汀）、SB4（Enbrel，恩利）、SB5（Humira，修美乐）、MK-1293（Lantus，来得时）的仿制品。双方计划在2015～2016年间提交这5种生物仿制药的上市申请。根据协议，默沙东将负责特定国家的销售，三星Bioepis负责研发及生产。默沙东拥有Humira和Remicade生物仿制药除欧洲、俄国、土耳其以外市场的权利，并拥有Enbrel生物仿制药除美国、欧洲、日本以外市场的权利，以及Lantus和Herceptin生物仿制药的全球权利。预计这些可以抵消Remicade销售额下降的影响。
　　目前默沙东应该没有销售下滑的风险。相反，或许还会有令人满意的增长。


　　BMS：风险在两三年后
　　
　　2014年，百时美施贵宝（BMS）超过30%的销售额（大约52亿美元）来自生物药。主要包括其肿瘤和免疫治疗药物如Yervoy、Opdivo、Erbitux等。Opdivo和Yervoy均属于肿瘤免疫疗法。癌症免疫疗法是目前全球制药领域最火热的领域之一，各大公司纷纷通过自主研发或者并购、合作抢占该市场。
　　Yervoy(Ipilimumab)是能有效阻滞细胞毒性T细胞抗原-4（CTLA-4）的单克隆抗体。CTLA-4会影响人体的免疫系统，削弱其杀死癌细胞的能力。Yervoy的作用机制可能是帮助人体免疫系统识别、瞄准并攻击黑色素瘤癌细胞。FDA于2011年3月25日批准Yervoy用于治疗晚期黑色素瘤。
　　Opdivo能够结合至活化T细胞上表达的免疫检查点受体PD-L1。继今年4月一线治疗黑色素瘤获得巨大成功之后，BMS公司备受业界关注的免疫组合疗法“Opdivo+Yervoy”在一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）方面也获得了初步成功，预计不久的将来会有更出色的数据。
　　而尽管以上药物目前都在专利保护期内，但未来2～3年BMS公司还是有23亿美元的销售额面临生物仿制药的竞争。


　　罗氏：组合疗法奋力抗争
　　
　　罗氏（Roche）公司超过60%的销售额来自生物药。很明显，在未来几年，由于专利过期和生物仿制药的上市，罗氏会面临较大风险。
　　目前预测，生物仿制药的定价会是原研药的6～7折。罗氏可以通过加大组合疗法的投资以提防主要产品（Rituxan和Herceptin）的销售下滑。通过组合疗法，罗氏可能会使新药的成本价格降低，从而在生物类似药面前依然保持良好的竞争力。
　　不过，生物类似药未来的影响力有可能被低估，因为逐步升温的竞争会使价格越来越低。实际上，有些竞争者甚至直接将生物类似药的价格降低到原研药30%。
　　如前文所述，目前艾伯维的修美乐面临11家竞争对手，并且将要在2016年在美国专利过期。如果未来几年其中几家的产品顺利上市，那么生物类似药的价格会更低。如果折扣达到60%～70%，罗氏将从2021年开始每年损失50亿美元。

　　辉瑞：蓄势待发，未雨绸缪
　　
　　辉瑞（Pfizer）目前有若干生物药在Ⅱ期和Ⅲ期试验阶段。Ⅲ期的状态更有趣，因为pfizer正在开发Remicade、Rituxan和Herceptin的仿制药。这三个药物都是目前全球畅销的重磅炸弹。强生的Remicade在2014年带来了66.6亿美元的销售额，赫赛汀（Herceptin）销售额将近69亿美元，Rituxan超过75.4亿美元。如果顺利获批，辉瑞可能快速进入这个超过115亿美元的巨大市场。这是基于生物仿制药是原研药定价70%的假设。
　　如果辉瑞的生物仿制药终成正果，预测将给辉瑞带来50亿美元的销售额。当然，这一目标需要良好的执行来配合。不过，全球生物仿制药市场或许能在2020年突破200亿美元。
　　辉瑞今年收购了全球最主要的注射药品与注射类医疗器械的生产企业之一Hospira，无疑是最受关注的。除了欧洲获批上市的Remicade生物仿制药，Hospira公司还与Celltrion公司合作构建拥有11个新产品的生物仿制药研发线。这将为企业带来持久的滚滚财源，也将为辉瑞实现在生物仿制药领域快速发展的目标提速。
　　不过，根据反垄断法，欧盟委员会称辉瑞同意出售其在欧洲对Remicade生物仿制药的所有权，但将在其他地区保持所有权。其他将被剥离的药品还包括抗真菌药物伏立康唑在欧洲的所有权，化疗药卡铂、阿糖胞苷、表柔比星和伊立替康，以及抗生素万古霉素在一些国家的所有权等。
　　至此，不得不承认，辉瑞通过自己积累和外部收购实现了弯道超车，已经是全球生物仿制药市场中的一个庞大“玩家”，未来如何发展我们拭目以待。
　　另外，9月11日，辉瑞宣布其全球生物技术中心将落户浙江杭州的东部高新产业园。该中心是集研发与生产于一体的本土化生物药综合基地，也将成为跨国药企在中国建立的第一个生物药研发和生产中心。至于辉瑞是否会选择在该中心研发或生产生物类似药还不得而知，但至少表明该制药巨头对中国生物药产业化环境（包括政策、人才、技术等方面）的信心。
　　
　　（本文系作者的编译和独家分析；原文参见：Forbes 20150921 report，How Biosimilars Can Impact Pharma Company Valuations）
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