原料药关键工艺参数确定的基本思路

关键工艺参数是对原料药合成反应的进程或原料药产品质量影响较大的工艺参数。关键工艺参数通常在工艺研究阶段确定或来自于历史数据，每个关键工艺参数的范围应当予以明确，如果这些关键工艺参数没有得到有效控制，如超出参数范围，将会影响产品质量。

通常情况下，关键工艺参数的研究应当包括以下三个方面:

1. 确定关键质量属性

《药品生产管理规范( 2010 年修订) 》对关键质量属性( CQA) 的定义是指某种物理、化学、生物学或微生物学的性质，应当有适当限度、范围或分布，以保证预期的产品质量。

关键质量属性发生偏差，将会影响药品的有效性及质量稳定性，从而威胁到患者的生命安全。按照

ICH-Q6 要求，原料药在研发过程中先根据相关的研发资料、药典标准、毒理数据、临床研究数据、制剂质量检测数据以及加速和长期稳定性的结果等建立其质量标准，再对原料药质量标准中的质量属性逐一进行风险评估，根据质量属性对药效、安全性的影响程度来确定关键质量属性( CQA) 。

例如: 用于生产口服固体制剂的 A 原料药，对晶型和粒度有明确要求，在生产过程中不使用金属催化剂。根据 ICH-Q6 要求，质量属性对药效和安全性影响的分析包括以下项目：

性状：重要影响，通常性状包括了颜色和物理状态，不同的颜色意味着产品中可能引入了微量的杂质，可能影响到患者的安全和药品的疗效，是关键质量属性。

鉴别：重要影响，缺少鉴别，可能造成服用错误的药品将危及患者的安全，是关键质量属性。

含量：重要影响，药品含量太低，患者不能服用到有效剂量的有效成分，将影响到药效发挥; 含量太高，患者接触超高剂量有效成分，可能危及患者安全，是关键质量属性。

有机杂质：重要影响，超过安全限度的有机杂质将危及患者安全，是关键质量属性。

无机杂质：轻微影响，由于原料药的药物服用剂型是口服固体制剂，所以生产工艺中产生少量无机杂质对药效没有显著影响，对患者安全产生影响也甚微，非关键质量属性。

残留溶剂：重要影响，生产中残留溶剂，可能会对原料药的稳定性产生影响、或影响制剂生产工艺、

毒性溶残将危及患者安全，是关键质量属性。

粒度：重要影响，根据不同的药物剂型对粒度有不同的要求，在胶囊剂中，原料药以颗粒的形式进入人体，粒度可能会对药物的生物利用度和药效产生影响，是关键质量属性。

晶型：重要影响，不同的晶型可能会对原料药稳定性、溶解度，制剂生物利用度、崩解或释放度产生影响，是关键质量属性。

重金属：轻微影响，在生产中，没有使用到含有重金属的催化剂或试剂，并通过设备材质的控制，可避免生产过程中从设备引入重金属，非关键质量属性。

通过上述分析可以看出，依据对药效、安全性的影响程度评估确定了性状、鉴别、含量测定、有机杂质、溶剂残留、粒度、晶型等为 A 原料药关键质量属性，无机杂质、重金属为非关键质量属性。

2. 确定潜在关键工艺参数

潜在关键工艺参数是指可能对关键质量属性有影响的工艺参数。确定关键质量属性后，结合对工艺的理解， 确定 A 原料药关键质量属性与工艺步骤及其工艺参数之间的关系，从而判定潜在关键工艺参数，分析如下：

性状：结晶步骤活性碳用量对颜色有影响。

含量：结晶步骤活性炭用量对含量有影响。

有机杂质：反应的时间和温度对杂质 1的含量有影响; 投料比及次数、加料速度对杂质 2 的含量有影响；结晶溶剂用量、结晶温度和析晶时间对杂质3

的含量有影响。

溶剂残留：结晶溶剂用量影响溶残限度；干燥时间和温度、搅拌速度影响残溶限度。

粒度：磨粉转速、筛网孔径对粒度有影响。

晶型：结晶溶剂用量( 结晶溶液的浓度) 、析晶时间、搅拌速度对晶型有影响干燥时间、搅拌速度对晶型有影响。

通过以上分析可以看出反应、萃取、结晶、干燥和磨粉等工艺步骤对关键质量属性的影响情况。 工艺步骤中的工艺参数如反应时间与温度、投料比、加料次数、加料速度、活性炭用量、结晶溶剂用量、析晶搅拌速度与时间、干燥温度与时间、干燥搅拌速度、磨粉转速、筛网孔径等对颜色、有机杂质、溶剂残留、粒度和晶型等关键质量属性有潜在的影响，故判定反应、结晶、干燥和磨粉等步骤中的上述工艺参数为潜在关键工艺参数。

3. 确定关键工艺参数

以关键质量属性为纽带确定出潜在关键工艺参数，在研发过程中对潜在关键工艺参数进行深入的研究，通过设计单因素或多变量( DOE) 等实验方案

实施实验，并分析实验数据得出潜在关键工艺参数

的范围，再结合生产设备的特性及其生产中设备的

控制能力最终确定关键工艺参数。

为阐述关键工艺参数的确定方法，在确定潜在关键工艺参数的基础上，随机选取反应温度、投料比、加料次数、干燥时间等潜在关键工艺参数为例介绍 A 原料药的关键工艺参数确定过程。

一般先分析每个参数范围对关键质量属性的具体影

响，再设计单因素实验、结合设备能力和控制水平来确认参数范围，按照实验方案实施实验，并汇总分析各个参数的范围如下:

①反应温度: 设定值 ± 10 ℃

在实验中发现反应的温度上限最多为设定值+2 ℃、下限为设定值－5 ℃，超出这一范围将会对产品的关键质量属性有机杂质产生影响; 根据反应釜的温控能力，温度计的测量精度，结合该反应釜在这一温度范围的历史控制数据说明设定点 ± 2 ℃的参数范围在生产上不容易控制，故该参数为关键工艺参数;

②投料比: 设定值±5%

物料投料比在这一范围内对产品关键质量属性有机杂质产生影响，但是生产中用到的台称的精度足以满足该称量范围，且历史称量数据也证明这一称量范围稳定可控，故确定该参数为非关键工艺参数;

③加料次数: 分次加

分次加，实验证明加料次数为 5 次时，可避免加料过程累积放热而引起产品关键质量属性有机杂质发生变化，故加料次数确定为非关键工艺参数;

④干燥时间: 最多 60 h

最多 60 h，实验证明干燥 60 h，对产品有机杂质、晶型等没有影响，且通过历史数据发现，实验批次都能在 24 h内完成干燥，故干燥时间确定为非关键工艺参数。

原料药关键工艺参数全面深入的研究为原料药生产提供可靠的操作范围，进而提高原料药的生产控制水平，增强生产工艺的稳健性。

（参考广东药学院学报, 2016, 32, 3, 348)