药品质量的未来发展道路

虽然六西格玛质量在其他行业长期以来一直在实现,但在制药行业却很少见到。然而,消费者和患者应享有六西格玛质量的药品,该药品短缺或召回的风险极低。我们建议药品质量的未来是六西格玛,这意味着每百万次机会不超过3.4个缺陷。我们讨论到达该目标的途径,包括经济驱动因素、基于性能的监管、质量设计、先进制造技术、持续改进和卓越运营。

这篇文章概述了一个雄心的目标,尽管实现这一目标极具挑战,但其目的仍然是发人深思。这个目标是可以预见的,因为它符合患者和消费者的最大利益,并且可以通过持续的科技进步和投资来实现。长期以来,药品质量的根本目的是:一个最高效、快捷、灵活的制药生产部门,在没有广泛监管的情况下可靠地生产高质量的药品。

                               
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前言

美国食品药品监督管理局(FDA)21世纪倡议的药品质量旨在促进最高效,快捷和灵活的制药部门在没有广泛监管的情况下可靠地生产高质量的药品(FDA,2004a)。多年来,这一愿景取得了实质性的进展,包括过程分析技术(PAT)(FDA,2004b),21世纪动态药品生产管理规范(CGMPs)FDA,2004a),质量源于设计(QbD)(FDA,2009a)和新兴技术(FDA,2015a)举措。整个行业的整体产品/过程理解和制造质量都有所提高。

虽然新推出的产品质量显著提高,但由于产品召回率高,药品短缺等问题,对药品质量的担忧持续存在。在传统产品的推动下,产品召回数量近年来实际上有所增长(FDA,2015b) (图1)。由于产品质量仍然是主要驱动因素,因此令人惊慌的药物短缺也持续存在(ISPE,2017)。提高质量和解决短缺与召回的动力受到患者和消费者的激励。这些趋势提醒我们,在提高医药行业质量方面还有很长的路要走,以更好地为这些患者和消费者服务。

                               
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图1. 每年召回的一类药品数量(FDA,2015b)。I类召回表示这样一种情况,即使用或暴露于违规产品会导致严重的不良健康后果或死亡的合理可能性。回收错误的品牌(即未经批准的NDA / ANDA销售的产品)已从数据集中移除,以关注由质量问题引发的召回。

因此,为了实现FDA对制药行业的愿景,我们必须不断提高药品的整体质量。制造能力在许多不同的行业使用西格玛来分析,即过程平均值和最接近的规格限制之间的标准差的数量(Nunnally and McConnell,2007)。我们建议药品质量的未来是六西格玛,这意味着每百万次机会不超过3.4个缺陷。从制药业目前的两至三西格玛质量看,这是一个巨大的进步。两个西格玛质量代表每百万次机会中有308,537个缺陷。六西格玛对药品质量未来的展望要求将缺陷从30%降低到0.0003%。六西格玛一直是电子,通信和汽车行业的质量目标(Harry和Schroeder,2005),但在制药行业很少见到六西格玛质量。然而,消费者和患者应该享有六西格玛质量的产品,药品短缺或召回的风险很小。这里我们讨论实现六西格玛药品质量的途径,包括经济驱动因素、基于性能的监管、QbD(质量设计)、先进制造技术、持续改进和卓越运营。

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经济驱动力

制药行业受到高度监管,因为患者和消费者通常无法辨别质量问题,除非他们经历严重的不良事件或死亡。公众认为,FDA批准的所有产品都是安全有效的。他们也期望获得批准的产品具有同等的高质量。与电子或汽车不同,患者和消费者通常不会区分药品生产的质量。他们期望每种药物都具有必要的质量来解决他们的医疗状况,而不管药物是如何制造的或由谁制造的。因此,制造商几乎没有经济动机来提高质量。简单地符合FDA要求更容易。Woodcock和Wosinska(Woodcock和Wosinska,2013)运用经济学理论将缺货问题定义为市场无法观察和奖励质量。展望未来,我们需要引入药物行业的激励机制,使市场能够认可和奖励质量。

质量奖励的缺乏加剧了价格竞争,并鼓励制造商降低成本。因此,低成本制造商可以在很大程度上基于价格竞争保持市场份额。虽然事实并非总是如此,但这些制造商对于产品质量问题(包括产品召回和供应中断)具有高度的脆弱性。对于许多消费品来说,召回和供应中断给消费者带来一些不便,并给制造商带来经济损失。对于药品来说,召回和供应中断除了造成经济损失外,可能会危及生命。因此,我们认为高质量的药物是必须的,并且还要考虑到它们的可靠性和可持续性。

高质量的药品被定义为一种没有污染的产品,可重复地将标签中所规定的治疗效益传递给消费者(Woodcock,2004)。因此,产品质量从根本上与安全性和有效性相关联。换句话说,质量可以被定义为患者或消费者下一次剂量的安全性和有效性。在目前的实践中,我们确保药品符合相应的质量标准或规范。但是,在制造过程中达到质量标准的频率或程度通常不会被测量、报告或公开获得。FDA最近的质量指标倡议FDA,2016)旨在弥补这一差距,以便我们更好地了解和认识产品质量状况。这些质量指标是自我报告的指标,可以对产品和设施的质量状态进行定量和客观的了解。他们可以改进检查,确定导致供应中断的因素,并提供消费者容易理解的可靠的质量信息。因此,质量信息可能成为市场考虑的因素。

                               
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图2. 组织生产阶段和监管类型

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基于性能的监管

监管可以在任何组织活动的三个阶段进行干预:计划、行动或产出阶段(Coglianese和Lazer,2003)。潜在的产出包括私人和社会产品(即可销售的产品或服务)以及影响社会的积极和消极的外部因素。当竞争经济驱使私人组织生产不健康的社会商品时,往往需要监管。在我们看来,这表现为不安全、无效或低质量的药品。

存在管理规定是因为公司未能充分保证质量,造成了不幸后果。事实上,1937年在美国,100多人因用于治疗链球菌感染的药物—磺胺类药物(ElixirSulfanilamide)而死亡,导致1938年食品,药物和化妆品(FD&C)法案(Ballentine,1981)的通过。FD&C法之前,新药不需要进行安全性研究。在1960年代初,全球女性因镇静药物沙利度胺而生出严重出生缺陷的儿童。这种药物在美国从未得到批准,但是对全球哗然的反应导致了1962年Kefauver-Harris对FD&C法案的修正,要求药物制造商证明药物不仅安全,而且有效(Hamburg,2012)。每一个历史事件都以自己的方式展示了监管如何回应市场的需求,消除不健康的社会物品,反之亦然。最近,全球肝素危机导致一种污染物过硫酸硫酸软骨素在肝素生产过程中因未被质量控制方法(Szajek等,2016)检测到而忽视,导致严重不良事件突然激增。鉴于这一事件以及其他与药品质量有关的事件,FDA在药品质量新标准中建立了系统的质量管理体系,将整个药品生命周期的审查、检查、监督和研究纳入其中(Yu和Woodcock,2015)。

所有监管的最终目标是通过针对监管干预的三个阶段(计划,行动,产出)来改变结果(图2)。基于管理的方法在计划阶段进行干预,迫使受监管的组织改进其内部管理,试图增加公共目标的实现而不产生负面影响。以手段为基础的方法介入行动阶段,指定要使用的技术或应遵循的步骤。以性能为基础的方法在产出阶段进行干预,规定或禁止社会产出。

决定有效使用监管方法的两个主要变量是(Coglianese,2016):(1)衡量产出的能力;(2)受监管实体在地点和时间的同质程度(图3)。对于受监管实体的产出能力低和同质性低的行业而言,以管理为基础的监管是首选方法。另一方面,对于高产能的受监管实体来说,以性能为基础的监管是首选。

                               
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图3.  有效使用基于性能、手段和管理的条件

为了规范药品质量,我们传统上采用基于管理的方法,这意味着监管部门大量参与产品开发和制造的阶段。 我们认识到,行业和监管部门已经在市场评估期间使用基于风险的方法来制定产品开发和控制策略,以确保体内性能。根据ICH Q8(FDA,2009c),控制策略包括但不限于以下内容:

• 基于对加工性或产品质量影响的理解,控制原料属性(如原料药,赋形剂,主包装材料)
• 产品规格。
• 对下游加工或产品质量有影响的单元操作控制(例如,干燥对药物降解的影响,颗粒的粒度分布对溶出的影响)。
• 代替最终产品测试的过程或实时放行测试(例如,在生产过程中对关键质量属性的测量和控制)。
• 一个监测程序(例如,定期进行完整的产品测试)来验证多变量预测模型。
  
  

基于管理的方法给制造商带来繁重的监管要求,以对生产过程和控制进行微小和渐进的改变,阻碍持续的改进和实施持续“实时”质量保证的策略。

对于原料药和小分子产品的生产,评估产量的能力很高。因此,我们可以考虑从基于管理的模式转向基于性能的管理模式,这意味着监管机构制定产品标准并鼓励行业提高符合产品标准的可能性。这可能会使制药行业的灵活性发生变化,采用新技术,提高质量。然而,对于复杂的生物制药行业来说,评估产出的能力要低于小分子制造业,而且基于性能的监管方法可能会遇到挑战。因此,最有效的药物监管形式是管理和性能监管的结合,而最终目标只是基于性能的监管。

在许多方面,推动制药生产的六西格玛质量和基于性能的监管,是建立在临床意义明确的基础上的。我们认识到,制造商根据几个基于风险的因素设定了质量标准,包括i)关键质量属性将对产品的安全性和有效性产生影响的程度,(ii)对与原料药和制剂相关的第一原理的理解,(iii)药物的药效学和药代动力学,(iv)由临床结果证实的体外数据,以及(v)分析、过程制造和患者反应的可变性。当然,质量标准和产品性能之间的联系对于一些属性(例如含量、杂质、溶出度)而言比其他的更直接。这些与临床表现相关的容易测量的属性构成了基于性能监管的基础。

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质量源于设计(QbD)

  

QbD是一种系统化的开发方法,从预定的目标开始,强调产品和过程的理解和过程控制,基于健全的科学和质量风险管理FDA,2009a)。QbD的关键要素包括i)确定药品关键质量属性(CQA)的目标产品质量概况(QTPP); (ii)产品设计和理解,包括关键材料属性(CMA)的识别; (iii)过程设计和理解,包括确定关键工艺参数(CPPs),将CMA和CPP与CQA联系起来; 和(iv)控制策略,其包括药物物质、赋形剂和药物产品的质量标准以及制造过程的每个步骤的控制(Yu, 2008年)。

QTPP是一个药物质量特性的前瞻性总结,理想情况下将通过考虑药物产品的安全性和有效性来确保所需的质量。QTPP通常包括给药,剂型,给药途径,规格,容器封闭系统,药代动力学特征,稳定性期望和药物CQA。CQA是药品的物理,化学,生物或微生物特性或特征,应在适当的限度,范围或分布范围内,以确保所需的产品质量。当产品落在该属性的可接受范围之外时,基于对患者的伤害的严重程度,属性可以是关键的或不重要的。

产品设计的总体目标是开发一个稳健的产品,可以在产品保质期内提供所需的QTPP。产品理解被定义为连接输入CMA和CPP以输出CQA的能力。严格来说,工艺和产品的设计和开发是不可分割的,因为配方不能没有工艺就成为产品。工艺设计是工艺开发的初始阶段,其中商业制造工艺的轮廓在纸上被确定,包括预期的制造规模。这应该包括设计过程中需要考虑的所有因素,包括设施,设备,材料转移和制造变量。建立过程理解的步骤与产品理解非常相似(Yu等人,2014)。在制定调查产品和工艺设计及理解的策略的同时,可以设计研究,使得产品和过程理解的目标同时实现。另外,在精心策划和设计的实验研究中,可以更容易地发展物料属性,工艺参数和产品属性之间的交互(或相互依赖)关系。

通过产品和过程理解获得的知识构成了制定控制策略的基础。控制策略有三个层次(Yu等,2014)。3级是制药业传统使用的控制水平。这种控制策略依赖于广泛的最终产品测试和严格限制的材料属性和工艺参数。2级包括制药控制,减少最终产品测试,并在既定的设计空间内提供灵活的物料属性和工艺参数。等级1采用自动工程控制来实时监控输出物料的CQA。监控输入物料属性,并自动调整过程参数,以确保输出物料的CQA符合既定的验收标准。当控制策略从等级3移到等级1时,产品质量得到更好的保证。遵循QbD原则,过程理解再加上高水平的过程控制,可以提供足够的证据证明批次将符合质量标准,从而可以实时批量放行。使用QbD进行产品开发的直接结果是可以将过程能力从2到3个西格玛提高到6个西格(Migliaccio,2011年)的目标(图4)。一个真正的QbD可能在保证始终如一的高产品质量和稳健的生产方面发挥最重要的作用,因为质量差异往往可以直接归因于产品和工艺设计和开发的差异。

                               
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图4. 使用QbD方法进行产品开发的过程能力

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制药新兴技术

FDA从制造商处收集的数据分析表明,生产中断导致66%的药品短缺(FDA,2013)。这些生产中断通常是由于使用过时的制造技术和设备进行原料药和药品生产。虽然设备/技术的类型和过时的原因可能会有所不同,但是新技术对于提高制造的一致性和效率通常是重要的。为了实现六西格玛品质的愿景,需要加快制药创新的开发和采用,所谓的“新兴技术”。 FDA将新兴技术定义为这样的技术i)具有使与制药开发相关的知识体系现代化的潜力,以支持强大的、可预测的和/或具有成本效益的过程或新产品;(ii)FDA限制审查或检查经验。新兴技术的一些相关实例包括原料药和药品的连续制造,药品的“按需”制造,机器人在药品制造中的使用,3D打印药片以及用于注射产品的新的容器和封闭系统。

新兴的技术可以产生稳健的制造过程,减少中断,减少产品故障,提高产品质量。与其他行业相比,医药制造业基本上仍然是批量生产,效率相对较低,知之甚少,控制不佳。批量生产过程是指在过程开始时将物料装入系统中,并在稍后的某个时间产出产品。

在真正的批量生产过程中,在原材料装入时间和产品产出时间之间没有任何材料跨越系统边界。另一方面,连续过程是在产品连续排放的同时将物料连续加入系统的过程(Lee等,2015)。 其他行业所采用的连续制造是一种可以带来更高效,更好理解和更好控制的过程的创新(Yu,2016)。

从二十一世纪开始,过程分析技术(PAT)为持续制造提供了基础,而过去10年的QbD努力进一步促进了药品连续生产的发展和采用。典型的批量过程采用被动控制策略。在制造之后,对输出物料进行测试以确定它是否符合预期的质量。否则,物料被重新处理或丢弃。在连续制造中,主动控制策略通过调整工艺参数来控制输出物料的质量(图5)。在理论和理想的情况下,生产过程中产品的质量得到了保证。

                               
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图5. 了解被动和主动PAT控制对输出物料质量的影响

FDA最近批准了(i)Orkambi(lumacaftor/ ivacaftor),第一个使用连续生产技术批准的新药申请;以及(ii)Prezista(darunavir),这是第一个批准从现有的批生产过程切换到连续生产过程的新药补充申请。连续制造提供了许多潜在的好处,包括通过开发和采用精确的分析技术降低变异性和提高可靠性,减少对劳动密集型手动活动的依赖。由于减少了设备占地面积和劳动力需求,降低了成本,提高了工艺效率。每单位剂量需要更少的生产时间(分钟与天数)。扩大瓶颈可以消除,导致更灵活和响应供应链。重要的是,增加的能力可以快速应对药物短缺,突发事件和患者需求,从而确保高质量药品的持续供应(Yu et al。,2016)。对于许多药品来说,连续生产是实现六西格玛愿景的必要条件。

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持续改进和卓越运营

在过去的15年中,FDA采取了一系列旨在提高产品质量的举措,包括PAT,QbD和新兴技术。这些举措在很大程度上是成功的,因为新推出的产品质量通常要高得多(如图4所示)。然而,FDA仍然面临着前所未有的药物短缺和产品召回问题,主要是针对传统产品,限制了患者获得重要药物产品和破坏了医疗健康(FDA,2015b; ISPE,2017)。因此,持续改进是我们提高产品质量,尤其是传统产品质量的一部分。监管当局需要创造一个环境,并为制造商不断改进制造过程提供激励。

持续改进被定义为经常性活动,以提高满足需求的能力,这可以通过过程能力来衡量(FDA,2009b)。当计算基于稳定过程(即处于统计控制状态)的常见原因的内在可变性时,获得过程能力(Cp和Cpk)指数。当过程没有显示出可检测的模式或趋势时,统计控制的状态被证实,使得数据中看到的变化被认为是该过程的随机和固有的(Yu等,2015; Peng等,2015)。如果过程不处于统计控制状态,则计算基于在较长时间段内采集的所有单个样品的标准偏差。结果是过程性能指数(Pp和**)。

持续的改进努力旨在从工艺操作条件和原材料质量中去除固有的可变性源,从而提高工艺能力。持续改进通常具有以下五个阶段i)确定问题和项目目标;(ii)衡量当前工艺的关键方面并收集相关数据;(iii)分析数据以调查和验证因果关系;(iv)基于数据分析(例如实验设计)改进或优化当前工艺;(v)控制新工艺以确保纠正任何偏差。

工艺变异性可能是常见原因/固有或特殊原因/间歇性。持续改进减少常见原因,卓越运营直接控制特殊原因的变化。在这方面,特殊原因的变异可能是灾难性的,造成重大的经济损失和药品短缺。ICH Q10描述了一个有效的药品质量体系的综合模型,用于指导和控制制造商质量管理的能力(FDA,2009b)。质量管理体系包括四个要素i)工艺性能和产品质量监控系统;(ii)纠正和预防措施(CAPA)系统;(iii)变更管理系统;以及(iv) 工艺性能和产品质量的管理评审。知识和质量风险管理使制造商能够实施这四个QMS要素。

实施这四个QMS要素为产品质量提供了基础。另一个关键的因素是质量文化,员工不仅遵循质量准则,而且始终如一地看到其他人采取以质量为中心的行动,并听取其他人谈论质量(Srinivasan and Kurey,2014)。一个真正的质量文化表现出一系列容易识别的属性,包括清晰可见的,参与的,坚定不移的高级管理层对质量的明确阐述,愿景,价值和质量目标的支持。积极和持续的与客户接触,不断识别并解决当前和不断变化的需求。对整个公司所有个人的性能期望与质量目标和激励明显联系起来(ForbesInsights,2014)。

根据一些报道,世界级公司比其他公司更有可能展现上述特征(ForbesIn-sights,2014)。他们也更倾向于把自己的质量能力作为创造和维持竞争优势的手段,从而带来更强的盈利能力。由于他们对质量的更大投入和承诺,这些组织能够更好地接受持续改进和创新,追求和受益于支持技术,并优化整个企业的风险。值得注意的是,即使在消费者不能认识和奖励质量的制药领域,真正的好处也被高质量的公司所看到。一家公司对质量的追求将2006年至2014年的错误率降低了96%,累计节约了4亿美元(Yu 等,2016)。关于避免短缺和召回,患者也直接受益于追求卓越。

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总结

药品制造的未来应该是六西格玛质量,无论是患者/医疗健康消费者还是经济原因。在病人方面,消除药物短缺和召回为消费者提供了更高的可靠性和更低的风险。同样或更重要的是,六西格玛也有助于确保一致性,这对于将复杂和/或高风险产品(例如,窄治疗指数药物)的功效或安全风险最小化是特别有益的。在制造方面,显著的现实生活成本节约可能是六西格玛性能的驱动力所致。要充分认识到六西格玛质量的好处,医药行业必须引入经济要素社会的需要来认识和支付质量。

目前,以质量为核心的质量管理和营销自主报告或独立报告在制药行业并不常见,尽管它是其他行业(如汽车,消费电子)的主要关注点。在监管方面,监管机构需要从基于管理的监管转向基于性能的监管,从而赋予行业足够的灵活性,以自行管理和提高质量。

在很多方面,连续生产和先进的PAT是向六西格玛制造质量广泛推进的必要条件。为此,医药界必须全面采用QbD,大力推进和采用新兴技术。最后,持续改进和卓越运营必须成为整体努力的一部分,因为患者和消费者不仅依赖于使用QbD和先进技术开发的新药,而且还依赖于传统药品。

虽然这些概括未来之路的原则似乎有点挑衅性,但药品质量的根本目的已经被设想得很久了:一个最高效,便捷,灵活的制药部门,在没有广泛监管的情况下可靠地生产出高质量的药品。

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