【Drug News】2018年1月药物快讯—帮助您及时把握药物研发动态

中文翻译：阿栗博士

                               
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2018-02-11 科睿唯安 科睿唯安生命科学与制药

新药评审 & 特殊资格认定

• 2018年1月3日，乳腺癌新药Kisqali获FDA突破性疗法认定
• 2018年1月23日，欧盟批准了Adcetris用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤的新适应症
  

抗肿瘤药物

• 2018 年1月2日，Vitae Pharmaceuticals发现新颖的Menin/MLL抑制剂
• 2018 年1月2日，施维雅与Vernalis公司联合发表USP7抑制剂专利
• 2018 年1月4日，HDAC11有望成为多发性骨髓瘤的治疗靶标
• 2018年1月5日，POLG抑制剂Alovudine有望用于治疗急性髓性白血病
• 2018年1月9日，非小细胞肺癌新药bemcentinib在II期临床试验中达到首个有效临床终点
• 2018年1月19日，美国卫生及公共服务部发现新结构的IDH1突变体抑制剂
• 2018 年1月24日，FDA批准BioAtla在研新药BA-3011的临床申请
• 2018年1月26日，Exelixis公司披露cabozantinib治疗肝细胞癌的临床III期研究数据
• 2018年1月26日，Hanmi报道新结构的TGFBR1抑制剂
• 2018年1月31日，AraviveBiologics与药明生物决定在AVB-S6-500提交IND的基础上扩大合作
  
  

抗肿瘤免疫疗法

• 2018年1月2日，靶向Siglec-7的疗法有望用于治疗多发性骨髓瘤
  
• 2018年1月4日，FivePrime公司的肿瘤免疫疗法FPA-150提交IND申请
  
• 2018年1月9日，F1Oncology公司披露CAR-T疗法CCT301-38AXL 和CCT301-59 ROR2的里程碑事件
• 2018年1月11日，Incyte公司发表新结构的PD-1/PD-L1作用抑制剂专利
• 2018年1月16日，Invectys公司发现新型的靶向HLA-G的抗体
  

感染类疾病

• 2018 年1月3日，EnantaPharmaceuticals发现新结构的抗HBV化合物
• 2018 年1月16日，Janssen公司发表新结构的TLR7和/或TLR8激动剂
• 2018 年1月17日，浙江柏拉阿图公司发表新的NS5A抑制剂专利
  
• 2018 年1月24日，罗氏发现新型的HBsAg和HBV DNA合成抑制剂
  
  

心血管疾病

• 2018 年1月18日，VasadeBiosciences发现新结构的腺苷环化酶抑制剂
  

代谢系统疾病

• 2018 年1月4日，Bristol-MyersSquibb发现新的EDL抑制剂
• 2018 年1月29日，小分子抑制剂证实烟酰胺N-甲基转移酶或可作为治疗肥胖症的新靶标
  

中枢神经系统疾病

• 2018 年1月3日，SciFluorLife Sciences发现新结构的KCNQ2/3激活剂
  

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新药评审 & 特殊资格认定

2018年1月3日，乳腺癌新药Kisqali获FDA突破性疗法认定

诺华公司的Kisqali（ribociclib）获得了FDA的突破性疗法认定，该药可与他莫昔芬或芳香酶抑制剂联用治疗绝经前期和绝经期的激素受体阳性（HR+），人类表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的晚期或转移性乳腺癌女性患者。这一认定是基于一项名为MONALEESA-7的随机双盲有安慰剂对照的III期临床数据做出的。共有672名25-58岁的女性患者参与（ClinicalTrials.gov编号NCT02278120）。数据显示，ribociclib与他莫昔芬或芳香酶抑制剂联用作为初始的内分泌治疗方案，对比内分泌单药疗法，可以延长患者的无进展生存期PFS（中位数23.8月 vs. 13.0月）。该研究还对ribociclib与口服内分泌治疗（他莫昔芬或一种芳香化酶抑制剂）和戈舍瑞林（goserelin）的三药联用疗法与口服内分泌治疗和戈舍瑞林的两药联合疗法进行了对照研究。无论是同他莫昔芬联用还是同芳香化酶抑制剂配伍，所有接受联合治疗方案的患者及所有亚型患者的临床获益均表现出一致性。在内分泌药物亚组中，ribociclib联合他莫昔芬及戈舍瑞林的联合用药获得了22.1个月的中位PFS，而他莫昔芬联合戈舍瑞林用的中位PFS为11.0个月；ribociclib联合一种芳香化酶抑制剂及戈舍瑞林则获得了27.5个月的中位PFS，而芳香化酶抑制剂联合戈舍瑞林为13.8个月。Ribociclib联合治疗的耐受性良好，因不良事件导致的试验中止率为3.6%，单独接受内分泌治疗的患者中止率为3.0%。Ribociclib联合治疗相较于内分泌单独治疗最常见的3/4级不良反应为嗜中性白血球减少症（60.6%vs 3.6%）和白细胞减少症（14.3% vs 1.2%）。（诺华公司新闻稿）。

图为Ribociclib结构

2018年1月23日，欧盟批准了Adcetris用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤的新适应症

西雅图遗传公司（Seattle Genetics）和武田公司宣布，欧盟委员会批准了已上市的抗体偶联药物Adcetris（brentuximabvedotin）的新适应症，用于已经历过系统治疗的CD30阳性的皮肤T细胞淋巴瘤**患者。这一批准是在去年11月欧盟人用药物委员会对该药给出的积极意见后做出的。此次批准参考了一项名为ALCANZA的III期临床试验（ClinicalTrials.gov编号NCT01578499）。在该项研究中，Adcetris达到了预先设置的临床终点，其客观缓解率ORR相比于对照组延长了4个月以上。（西雅图遗传公司新闻稿；武田公司新闻稿）。

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抗肿瘤药物

2018 年1月2日，Vitae Pharmaceuticals发现新颖的Menin/MLL抑制剂

Vitae Pharmaceuticals公司最近发表的专利中报道了一类可抑制Menin/MLL相互作用的小分子抑制剂，有望用于**（如淋巴瘤、白血病和血液系统恶性肿瘤）和糖尿病（如胰岛素抵抗型，前驱糖尿病和高血糖症）。代表化合物在AlphaLISA测试中能够抑制生物素标记的Menin与MLL-AF9之间的相互作用（IC50 < 100 nM）；并在CellTiter-Glo荧光检测中抑制了人源白血病MV-4-11细胞的增值（EC50 <100 nM）。（详见WO 2017214367）。

图为WO 201721436中的代表化合物

2018 年1月2日，施维雅与Vernalis公司联合发表USP7抑制剂专利

施维雅（Servier）与Vernalis公司联合开发了一系列哌啶类衍生物作为泛素碳端水解酶7（USP7）的抑制剂，有望用作细胞凋亡诱导剂来**和免疫系统疾病。在荧光测试中，代表化合物I和II对USP7的抑制活性分别为IC50 = 49.9 nM和IC50 = 6.8 nM。在MTT细胞增殖实验中，两个化合物对人源多发性骨髓瘤细胞MM1S的抑制活性分别为IC50 = 31.5 nM和IC50 = 1.1nM。（详见WO 2017212012和WO2017212010）。

上图为WO 2017212012中代表化合物I的结构

上图为WO 2017212010中代表化合物II的结构

2018 年1月24日，FDA批准BioAtla在研新药BA-3011的临床申请

FDA批准了BioAtla公司的在研新药BA-3011的临床申请，这是一个用于治疗实体瘤的肿瘤微环境条件激活的靶向AXL的抗体偶联药物（CAB-AXL-ADC）。BioAtla计划在局部晚期或转移性实体瘤患者中开展首次人体内的，开放标签多中心剂量递增和剂量扩展临床研究。CAB-AXL-ADC将成为BioAtla首个在美国进行临床试验的CAB产品。为了避免与正常细胞的AXL受体结合而带来的副作用，BioAtla应用了其自主开发的CAB技术，使该抗体偶联药物仅在肿瘤微环境条件下激活并靶向AXL激酶，可将毒素小分子送到肿瘤细胞内从而避免杀伤正常细胞。（BioAtla公司新闻稿）。

2018 年1月4日，HDAC11有望成为多发性骨髓瘤的治疗靶标

组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂是治疗多发性骨髓瘤的重要化合物，它们能够重新激活难治性患者对蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的应答。HDAC11是近年来发现的最特殊的组蛋白去乙酰化酶之一，它仅在于大脑、睾丸、肾脏、骨髓和淋巴造血细胞中表达。 HDAC11在HDAC11-eGFP小鼠的骨髓浆细胞中高表达（eGFP是由HDAC11调控的报告基因）。流式细胞术结果显示，敲除HDAC11的小鼠表现出骨髓浆细胞数量的减少。体外研究表明，在细胞培养中使用选择性HDAC11抑制剂，如FT-234，会对骨髓瘤细胞的生长产生抑制作用。多发性骨髓瘤患者的骨髓分析显示，HDAC11能够与IRF4抗体相互作用，而这一作用随后能够被HDAC11的抑制剂FT-234抑制。上述结果表明，HDAC11的表达随着B细胞的成熟而增加；阻断HDAC11的表达可以减少浆细胞数量，暗示HDAC11的抑制剂有望用于多发性骨髓瘤的治疗研究。（Brayer, J.B. et al. 59th Annu Meet AmSocHematol (Dec 9-12, Atlanta) 2017, Abst 1800）。

2018年1月5日，POLG抑制剂Alovudine有望用于治疗急性髓性白血病

线粒体是一种重要的细胞器，它包含的环状DNA可以编码13种不同的蛋白，这些蛋白参与呼吸链作用并对氧化磷酸化过程至关重要。线粒体DNA的复制依赖于DNA聚合酶gamma-1亚基（POLG）。先前的研究证实了白血病细胞会出现高度的氧化磷酸化和线粒体生物合成，造成核苷激酶的高表达，使得核苷酸被磷酸化成为其活性形式。化合物alovudine是一种双脱氧核苷类似物，它在磷酸化后能表现出POLG抑制活性。来自Medivir公司的研究人员和合作者研究了alovudine在体外和体内对急性髓性白血病（AML）细胞的作用效果。体外实验结果显示，将OCI-AML2细胞用alovudine处理后，线粒体生物合成强度和氧化磷酸化水平均被削弱，而用AraC处理的细胞没有上述现象。在体内试验中，给予10只AML小鼠每日两次口服剂量为50 mg/kg的alovudine连续11天后，小鼠体内的肿瘤体积和重量均相比对照组减小，显示了明确的抗肿瘤活性。上述结果表明，alovudine可作为强效的POLG抑制剂，通过干预AML细胞的氧化磷酸化水平抑制肿瘤的增值。（Yehudai-Ofir, D. et al. 59th Annu Meet AmSocHematol (Dec 9-12, Atlanta) 2017, Abst 2524）。

图为Alovudine结构

2018年1月9日，非小细胞肺癌新药bemcentinib在II期临床试验中达到首个有效临床终点

BerGenBio公司近日宣布候选药物 BGB-324（bemcentinib）在II期临床试验中达到了首个有效的临床终点。Bemcentinib是一个选择性的AXL小分子抑制剂，它与厄洛替尼联用正在进行一项针对经历过EGFR抑制剂治疗后疾病进展的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床研究（ClinicalTrials.gov编号NCT02424617）。该研究是为了验证选择性的AXL抑制剂是否能够逆转和预防厄洛替尼产生的耐药性。研究招募了三种类型的带有EGFR突变的患者。A组用来确定bemcentinib与厄洛替尼联用时对于接受过厄洛替尼治疗患者的安全剂量，这一研究已经完成并确定了推荐剂量。B组研究用来确定bemcentinib 是否可以恢复患者对EGFR靶向治疗的敏感性，这些患者均携带T790M突变并在之前的治疗中已对厄洛替尼产生耐药。BerGenBio公司宣称B组的第一阶段研究已经结束并达到了临床终点。在已经完成此阶段的患者中（n=9），总体疾病控制率为33%，证明bemcentinib 能够在一些患者身上使其恢复对EGFR靶向治疗的敏感性。该公司提到，有2名疾病得到控制的B组患者和1名A组患者已经依靠bemcentinib与厄洛替尼的联合疗法生存了2年，且目前已无临床症状。C组研究将用来考察该联合疗法在一线用药时是否能够避免出现耐药性。这项研究正在招募受试者并预计在年中给出中期报告。目前，bemcentinib还在同时进行另外两项临床试验，分别与免疫疗法和化学疗法联用治疗NSCLC。其中联合化疗的研究数据已经在去年11月披露。未来bemcentinib还将进行针对乳腺癌，黑色素瘤和急性髓系白血病的临床II期研究。（BerGenBio公司新闻稿）。

图为Bemcentinib结构

2018年1月19日，美国卫生及公共服务部发现新结构的IDH1突变体抑制剂

美国卫生及公共服务部（HHS）和北卡罗来纳大学教堂山分校合作发现了一类细胞质异柠檬酸脱氢酶（IDH1）突变体Arg132Cys和/或Arg132His的抑制剂，有望用于**、Ollier病和Maffucci综合征。代表化合物在酶活测试中对IDH1的R132H和R132C突变体的抑制活性均小于0.3 mcM。（详见WO 2017223202）。

图为WO 2017223202中代表化合物的结构

2018年1月26日，Exelixis公司披露cabozantinib治疗肝细胞癌的临床III期研究数据

Exelixis公司日前报道了cabozantinib用于治疗肝细胞癌的临床III期研究数据，这项名为CELESTIAL的研究招募了曾接受过治疗的晚期肝细胞癌患者（ClinicalTrials.gov 编号NCT01908426）。Cabozantinib是一种多靶点的激酶抑制剂，对VEGFR、原癌基因酪氨酸蛋白激酶受体Ret和其他一些激酶均有活性。该公司计划在2018年第一季度向FDA提交一份补充NDA申请，并在今年上半年向EMA提交新版本的申请。这项随机双盲有安慰剂对照的临床研究在全球100余个地点共招募了760名经历过索拉菲尼治疗的晚期肝细胞癌患者。该研究采用cabozantinib（60 mg）给药组与安慰剂组进行对比，达到了首要临床终点（总生存期10.2月 vs.8.0个月）。同时，给药组的中位无进展生存期（PFS）为5.2个月，安慰剂为1.9个月。有64%的受试者出现部分缓解或维持疾病无进展，安慰剂组为33%。在仅经历过索拉菲尼治疗的受试者中，cabozantinib的总生存期为11.3个月，安慰剂组为7.2个月；PFS为5.5个月，安慰剂组为1.9个月。临床上3/4级且发生率>=10%的不良反应主要为手足综合征，高血压，天冬氨酸转氨酶升高，疲劳和腹泻，发生率均高于安慰剂组。有6例患者出现了与治疗相关的5级不良反应，并有16%的患者因相关不良事件而终止治疗（安慰剂组为3%）。（Abou-Alfa,G.K. et al. Gastrointest Cancers Symp (Jan 18-20, San Francisco) 2018, Abst 207）。

                               
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图为Cabozantinib S-malate结构

2018年1月26日，Hanmi报道新结构的TGFBR1抑制剂

韩美科学株式会社报道了一类新结构的吡唑衍生物作为转化生长因子-beta受体1型（TGFBR1）的抑制剂，有望用于治疗癌症、纤维化、感染、炎症、神经退行性疾病和肺、心血管和自身免疫紊乱等疾病。在LanthaScreen测试中，代表化合物对TGFBR1的抑制活性为IC50 = 0.7 nM。（详见WO 2018004290）。

图为WO 2018004290中代表化合物的结构

2018年1月31日，AraviveBiologics与药明生物决定在AVB-S6-500提交IND的基础上扩大合作

Aravive Biologics公司与药明生物（WuXiBiologics）联合宣布，由于双方在Aravive的候选药物AVB-S6-500的工艺开发、中试放大及cGMP生产等方面的顺利合作，加之Aravive已成功向FDA提交新药临床试验申请（IND）的基础上，双方决定进一步扩大在生物药生产领域的合作。AVB-S6-500（曾用代号Aravive-S6）是一种用于治疗癌症和非恶性纤维化疾病的候选新药，它能够以高亲和力与GAS6结合，是用来阻断GAS6-AXL通路的抑制剂。在临床前研究中，GAS6-AXL通路的抑制显示了其单独用药的抗肿瘤活性，也可以与放射治疗，免疫疗法，影响DNA复制和修复的药物协同作用发挥抗肿瘤功效。Aravive计划于今年第一季度开启AVB-S6-500的I期临床试验。去年，药明生物的cGMP工厂成为了中国首家通过FDA预授权和审计的生物药生产基地，为其生物制品的商业化生产铺平了道路。（Aravive Biologics公司新闻稿）。

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抗肿瘤免疫疗法

2018年1月2日，靶向Siglec-7的疗法有望用于治疗多发性骨髓瘤

每年都会有很多患者被新确诊为多发性骨髓瘤，这些患者的5年生存率只有49%。多发性骨髓瘤细胞能够逃避免疫系统，可能与这些细胞高度唾液酸化的外膜有关。Siglecs（唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素）是一种激活剂或抑制剂，可以识别特定的唾液酸。免疫系统的自然杀伤（NK）细胞能够表达两种siglecs，分别为siglecl-7和siglec-9，两者都对唾液酸有抑制作用。为了检测高度唾液酸化的骨髓瘤细胞是否能够通过由siglecl介导的NK细胞功能损伤来逃避NK细胞的检测和破坏，研究人员制备了重组的人源siglecl-7/Fc嵌合体，用于确定siglecl-7配体在骨髓瘤细胞系和原发性骨髓瘤细胞中的表达。他们从5名患者的骨髓内分离得到了NK细胞，并用KHYG-1和NK-92 NK细胞系测试siglec-7的表达。结果显示，5人中的4人有超过85%的siglecl-7阳性NK细胞（另一患者为36%）。NK-92细胞系显示的siglecl-7阳性率为60%，KHYG-1细胞系只有20%。使用重组的siglec-7/Fc嵌合体与新诊断患者的原发性骨髓瘤细胞进行实验，结果显示siglec-7配体在原发性骨髓瘤细胞和骨髓瘤细胞系中均有表达。当对骨髓瘤细胞（RPMI822**H929）进行去唾液酸化后，可观察到完全剥离的唾液酸和siglecl-7配体，同时观察到KHYG-1对去唾液酸化的RPMI822**H929细胞系表现了很强的细胞毒性。敲除KHYG-1细胞中的siglec-7，与对照组相比，对RPMI8226细胞系有更高的细胞毒性。上述结果表明，骨髓瘤恶性细胞逃避NK细胞杀伤的能力是由于唾液酸通过siglecs与siglec配体的作用驱动的，这为治疗多发性骨髓瘤提供了一个全新的可能。

2018年1月4日，FivePrime公司的肿瘤免疫疗法FPA-150提交IND申请

FivePrime Therapeutics公司为旗下的肿瘤免疫疗法FPA-150提交了IND申请。这是首个靶向B7-H4的肿瘤免疫疗法抗体。该疗法的I期临床试验预计在今年上半年启动。在实体瘤患者中，该研究将先采用标准的3+3剂量递增方案，然后再根据患者B7-H4的表达水平和预先划分的肿瘤类型进行剂量扩大方案。目前最先开展治疗的肿瘤是晚期或转移性乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌和尿路上皮癌。研究Ia阶段的剂量递增方案将考察FPA-150的最大耐受剂量、安全性和药代动力学。Ib阶段的剂量扩大方案将考察客观缓解率以及进一步的安全性和药代动力学性质。FPA-150是由FivePrime自有的蛋白治疗平台开发的，它是一个高亲和力的岩藻糖基化单克隆抗体，具有双重作用机制：阻断T细胞检查点通路，并在表达B7-H4的肿瘤细胞中发挥强化的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）。去年披露的FPA-150非临床研究结果显示，该疗法能够发挥强效的ADCC和T细胞检查点阻断活性，并在动物体内表现出剂量依赖的抗肿瘤效果。（FivePrime Therapeutics公司新闻稿）。

2018年1月9日，F1Oncology公司披露CAR-T疗法CCT301-38AXL 和CCT301-59 ROR2的里程碑事件

F1Oncology公司宣布已收到来自现有投资者的1000万美元股权投资，该笔投资是在伦理委员会批准了其用于治疗转移性肾细胞癌的CAR-T疗法CCT301-38 AXL和 CCT301-59 ROR2的临床研究后获得的。该项临床研究由上海未名旭珩生物公司（Shanghai Sinobioway Sunterra Biotechnology）及其合作医院共同承担。CCT301-38 AXL和 CCT301-59ROR2是经过优化和分子工程学设计的CAR-T产品，能够通过CAR-T受体配体结合、细胞因子释放和细胞裂解来实现对肿瘤微环境的控制，它们均含有一种抗体依赖的细胞清除表位。这两种细胞产品都采用了第三代悬浮慢病毒系统和由F1Oncology自主开发的T细胞封闭系统。该临床试验将招募多器官、复发性或难治性，且在肿瘤活检中表达了AXL或ROR2的转移性肾细胞癌患者。符合条件的受试者将通过免疫组化分析AXL和ROR2的表达，在A阶段进行并行的剂量递增方案，然后在安全委员会的评估通过后进行B阶段的剂量扩大方案。在每一分组中均将对该疗法的安全性、细胞动力学性质和客观缓解率进行符合RECIST 1.1标准的放射学检查。研究结果都在A阶段和B阶段完成后分别公布，其中包括持续缓解时间、细胞持久性和安全性数据。F1Oncology公司将其美国合作伙伴BioAtla的CAB技术与自有的技术相结合，开发了CAB-CAR-T细胞疗法并进行了商业化和用于其他实体恶性肿瘤的治疗。CAB-CAR-T细胞疗法仅在肿瘤微环境中才能被有条件的激活，因此可以减少现有CAR-T疗法潜在的肿瘤外不良事件（F1Oncology公司新闻稿）。

2018年1月11日，Incyte公司发表新结构的PD-1/PD-L1作用抑制剂专利

Incyte公司合成了新结构的PD-1/PD-L1作用抑制剂，有望被用做免疫调节剂来**和感染类疾病。其中代表化合物在荧光结合实验中对重组人源PD-1/PD-L1作用的抑制活性IC50为100 nM或更低。（详见WO2017222976）。

图为WO 2017222976中的代表化合物结构

2018年1月16日，Invectys公司发现新型的靶向HLA-G的抗体

Invectys公司近日发现了一个靶向人类白细胞抗原G（HLA-G）a3结构域的抗体蛋白，有望被用来**和病毒感染。HLA-G是一种免疫检查点分子，可以抑制免疫细胞的渗透。其中一个所选分子15E6是一种靶标为HLA-G蛋白a3结构域的小鼠单克隆IgG2a kappa抗体。15E7与HLA-G的约束肽（氨基酸序列189到203的特定序列）具有很高的亲和性，由生物膜层干涉技术测定其Kd值为1.57 nM。15E7与cPC-1、HLA-G5和HLA-G6蛋白（HLA-G的亚型）均有很强的亲和力，流式细胞计显示其EC50分别为2 ng/mL，28 ng/mL和120 ng/mL（详见WO2017207775）。

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感染类疾病

2018 年1月3日，EnantaPharmaceuticals发现新结构的抗HBV化合物

Enanta Pharmaceuticals公司近日发表了一类新结构的抗HBV化合物。代表化合物在ELISA 测试中在肝细胞瘤HepAD38细胞中可以抑制病毒产物的累积（EC50 < 0.1 mcM）。在ATPlite测试中，化合物对人源肝细胞Hep G2具有较低的细胞毒性（CC50> 25 mcM）。（详见WO 2017214395）。

2018 年1月16日，Janssen公司发表新结构的TLR7和/或TLR8激动剂

Janssen公司报道了一类二氢吡喃并嘧啶化合物，对Toll样受体TLR7和/或TLR8具有激动活性，或可用于治疗病毒感染。代表化合物在HEK-293细胞中能够分别以最低有效浓度（0.8和1.0 mcM）激活TLR7和TLR8受体，且在25 mcM的浓度下对NF-kappaB荧光霉素转染的HEK-293细胞没有作用

2018 年1月17日，浙江柏拉阿图公司发表新的NS5A抑制剂专利

浙江柏拉阿图（Zhejiang Palo Alto Pharmaceuticals）公司最近发表了HCV非结构蛋白NS5A的新型抑制剂，或可用来治疗HCV感染。代表化合物在人源肝细胞瘤Huh-7细胞中对HCV基因型1B，1A和2A的抑制活性分别为EC50 = 2.2995 pM, 36.925 pM和40.1pM，并具有较低的细胞毒性（CC50 > 100 nM）。（详见WO2017219808）。

图为WO 2017219808中代表化合物的结构

2018 年1月24日，罗氏发现新型的HBsAg和HBV DNA合成抑制剂

罗氏制药发表了一类新结构的四氢吡啶并嘧啶类化合物专利，可作为HBV表面抗原（HBsAg）和HBV DNA合成的抑制剂，有望用于治疗HBV感染。在化学发光免疫测试中，代表化合物能够抑制HepG2.2.15肝癌细胞中HBsAg 的分泌（IC50 =0.006 mcM）。在RT-PCR检测中，化合物能够降低HepG2.2.15细胞外的HBV DNA水平（IC50 = 0.6nM）。（详见WO 2018001952）。

图为WO 2018001952中代表化合物的结构

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心血管疾病

2018 年1月18日，VasadeBiosciences发现新结构的腺苷环化酶抑制剂

Vasade Biosciences公司日前发表了一类新结构的腺苷环化酶抑制剂专利，有望用于开发治疗充血性心力衰竭、缺血再灌注损伤和肾脏疾病的药物。代表化合物在大鼠心肌细胞H9c2(2-1)中可以抑制由forskolin和 isoproterenol刺激的cAMP生成（IC50分别为1.14和1.89 mcM）。它还能在从小鼠心脏组织分离的心肌细胞膜上抑制forskolin介导的腺苷酸环化酶V，VI和II的活性（IC50分别为0.03, 0.03和1.11 mcM）。（详见WO 2017222946）。

图为WO 2017222946中代表化合物的结构

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代谢系统疾病

2018 年1月4日，Bristol-MyersSquibb发现新的EDL抑制剂

百时美施贵宝公司发现了一类新结构的2-（苯并噻唑-2-基）-2氰基-乙酰胺类衍生物作为内皮脂肪酶（EDL）抑制剂，有望用于治疗血脂异常。在FRET测试中，代表化合物能够对人纤维肉瘤HT-1080细胞中的EDL产生抑制活性（IC50 < 1 nM）。（详见WO 2017214005）。

2018 年1月29日，小分子抑制剂证实烟酰胺N-甲基转移酶或可作为治疗肥胖症的新靶标

在现有证据暗示了烟酰胺N-甲基转移酶（NNMT）可能与肥胖症存在关联后，德克萨斯大学的研究组利用体内试验筛选了一些NNMT小分子抑制剂用于治疗肥胖症的效果，其中包括3个N-甲基喹啉类化合物I，II和III。结果显示，化合物I具有良好的透膜性并对3T3-L1细胞具有细胞毒性，在高浓度下可杀死约40%的细胞。该化合物还能够降低细胞内1-甲基烟酰胺的含量，使NAD+和S-腺苷甲硫氨酸的含量提高，同时可以在脂肪细胞内抑制脂肪的生成。化合物I和II对其他甲基转移酶和NAD+通路的其他酶具有选择性。体内试验显示，对肥胖小鼠给予一日三次20 mg/kg的化合物I，可观察到小鼠体重逐渐降低。在进食相同的情况下，经过11天连续给药后，给药组小鼠减重2.0g而对照组小鼠则增重0.6 g。与对照组相比，给药组小鼠附睾白色脂肪组织的质量和大小约降低了约35%，总胆固醇水平降低了约30%。在上述结论的基础上，进一步的工作将会是优化抑制剂的活性和类药性质。（Neelakantan,H. et al. BiochemPharmacol 2018, 147: 141）。

上图为化合物I的结构

上图为化合物II的结构

上图为化合物III的结构

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中枢神经系统疾病

2018 年1月3日，SciFluorLife Sciences发现新结构的KCNQ2/3激活剂

SciFluor Life Sciences公司近日发表了一类2-氨基-4-（取代氨基）苯基氨基甲酸酯类化合物具备电压门控钾离子通道KCNQ2和KCNQ3的激活作用，有望用于治疗癫痫。代表化合物在CHO细胞中对KCNQ2通道和KCNQ3通道的激动活性EC50值介于0.1-1 mcM之间。（详见WO 2017214539）。

图为WO 2017214539中代表化合物的结构

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