2018年1月22日-1月28日医药全资讯 每周三分钟，知晓医药事

  2018年1月22日-1月28日医药全资讯 每周三分钟，知晓医药事

1、科伦药业类风湿关节炎创新小分子药KL130008胶囊获受理
26日，四川科伦药业股份有限公司于近日获悉，公司控股子公司四川科伦博泰生物医药股份有限公司开发的治疗类风湿关节炎的创新小分子JAK抑制剂“KL130008胶囊”获CFDA注册受理。

2、BI发布达比加群酯治疗非瓣膜性房颤真实世界研究积极数据
25日，勃林格殷格翰公司公布了一项来自回顾性及观察性的真实世界研究结果，通过美国国防部军事卫生系统，该研究对新型口服抗凝剂用于非瓣膜性心房颤动患者治疗的安全性和有效性进行了评价。
沃森生物单抗药物GB223注射液获得第二个临床批件
25日下午，云南沃森生物发布公告，其控股子公司嘉和生物自主创新研发的GB223注射液获得CFDA批准进入第二个适应症——治疗绝经后妇女的骨质疏松的临床试验。

3、艰辛的AD研发路武田阿尔茨海默病III期试验失败
武田制药宣布，一项实验性阿尔茨海默病治疗晚期研究失败。在中期分析后，武田制药和开发合作伙伴Zinfandel药业已经完成了为期五年的第三阶段TOMMORROW试验。
方盛制药阿德福韦酯胶囊生产技术免费转给湘雅制药
25 日，湖南方盛制药与控股子公司湘雅制药签订了《药品生产技术转让协议》，决定以人民币0元将“阿德福韦酯胶囊”的药品生产技术转让给湘雅制药。


4、Neratinib作为乳腺癌患者术后维持疗法欧洲上市受阻
25日，Puma Biotechnology宣布EMA的CHMP委员会对其EGFR/HER2双抑制剂Neratinib作为HER2阳性乳腺癌患者手术后维持疗法在欧洲的上市申请持否定态度。
Cell：对于这种无药可治的癌症突变华人科学家找到了解决方案
Wellspring的共同创始人兼首席科学家刘异博士和任平达博士领衔的研究团队发现，一款叫做ARS-1620的分子在体内模型中能选择性地靶向常见KRAS突变，抑制肿瘤生长。


5、【赛柏蓝】：92张GMP证被总局收回
1月25日，食药监总局发布2017年全国收回药品GMP**情况统计表。2017年全国共收回157张GMP**，其中65张已获发回。从省份来看，收证最多的是广东，有16张；其次是吉林，有13张；排在第三的河南、广西和甘肃，各有11张。
头条菌：2017年全国共收回157张GMP**，其中65张已获发回。不出意料，饮片仍然是重灾区。


6、【赛柏蓝器械】：药监总局联合GA部发文：加大药品安全执法力度
1月25日，国家药监总局、GA部联合印发《关于加大食品药品安全执法力度严格落实食品药品违法行为处罚到人的规定》。“处罚到人”是国家推出的执法新方向。个人从事包括医疗器械在内的食药领域违法行为的，依法追究个人法律责任。
头条菌：而单位从事违法行为的，除了要罚单位，还要追究单位里相关“人员”的责任。

7、【生物探索】：3大里程碑！过去20年肺癌治疗取得巨大进步
通过创新的大型试验，NSCLC的临床研究正在加速进行中。例如一项名为Lung Master Protocol（Lung-MAP）的试验招募了1400多名患者，以测试一组靶向药物候选者在先前接受过治疗的鳞状细胞肺癌患者中作用。Lung-MAP目前正在扩大范围，以测试靶向药物和免疫疗法的联合治疗。
头条菌：总体来说，我们看到NSCLC患者获得了前所未有的好处，但它依然是一种非常‘棘手’的疾病。目前仍然只帮助了30%到35%的患者。

8、【火石创造】：国内医用核磁共振系统发展状况的浅析
就国内而言，由于在技术上，国产高端磁共振设备与国外同类产品相比仍然存在明显差距，进口品牌仍然占据了我国中高端医疗器械产品的7成。而由我国自主研发的临床实用型1.5T超导磁共振设备，与国外同档次产品的技术水平相当，能够满足大中型医院的日常诊断需求。
头条菌：目前国产的超导磁共振整机厂家有东软、朗润、联影、奥泰、安科、万东等，其中只有联影、奥泰用的是自研磁体。

9、【药渡】：AD礼来武田均失利 克隆猴的出现能将这一冻局破开吗？
今天，礼来公司在新英格兰医学杂志最终公布了其抗AD药物Solanezumab的试验数据，虽然这一疗法有助于减缓记忆衰退，但是数据表明，其对患者的影响实在是微乎其微。就在该数据发表的数小时后，Takeda也宣布了其糖尿病药物Actos针对AD的临床研究彻底失败。
头条菌：我们仍然没有真正能够预防、治愈甚至延缓AD的药物研发成功。我们太需要像克隆猴这类好的生物技术，需要它们的帮助来战胜这类疾病。

10、【医药魔方数据】：这算公开放水吗？上海药品招标新文件引争议
目前已经有个别省份表态会在招标采购环节对通过一致性评价的药品给予政策支持，而且有更多省份的激励政策正在酝酿出台中，CFDA更是明确喊话卫计委、人社部，要打通整个政策环节。就在此时，上海近日新发布的一份药品招采政策文件却让人有“大跌眼镜”的感觉。
头条菌：国家的政策精神是落实企业在药品质量上的主体责任，而且CFDA在2018开年之际再次呼吁强化一致性工作，不要让“一致性评价”变为“一次性评价”，表态将对通过一致性评价的品种加强上市后监管。

11、【医药代表】：广西调整两票制：国内药品总代不再视为生产企业
广西官方25日公布了《关于调整广西壮族自治区公立医疗机构药品集中采购“两票制”实施方案（试行）有关内容的通知》，按照通知内容显示，对原来《广西药品采购“两票制”实施方案（试行）》中“两票制”界定中的全国总代可视同生产企业做了更改，目前仅限境外药品的国内总代理可以视同生产企业。
头条菌：通知说明，已经按境内药品总代理在广西实施“两票制”供应药品的企业应按照本通知要求进行相应调整，并于2018年9月1日前调整完毕。

12、【美中药源】：Neratinib作为乳腺癌患者术后维持疗法欧洲上市受阻
25日，Puma Biotechnology宣布EMA的CHMP委员会对其EGFR/HER2双抑制剂Neratinib作为HER2阳性乳腺癌患者手术后维持疗法在欧洲的上市申请持否定态度，这意味着这个委员会在今年二月的投票将对Puma十分不利。受此消息影响今天Puma股票下滑近30%。
头条菌：该委员会认为这个产品的唯一三期临床ExteNET未能显示收益大于风险，第二年、第五年的转移性恶化数据临床意义不大。

13、【新康界】：外企四巨头公布2017业绩：强生总收入最高 新基Revlimid最赚钱
1月23日，强生公布2017年财报，全年实现总收入765亿美元，同比增长6.3%，预计其2018年全年收入为806-814亿美元。纵观其财报，可发现强生今年的收入增长主要来源于其处方药业务的增长，2017年强生处方药业务销售收入为362.6亿美元，同比增长8.3%。
头条菌：强生和Pharmacyclics合作开发的Imbruvica是全球第一个上市的BTK抑制剂，2017年8月在中国上市，该药2017年销售额为18.93亿美元，同比增长51.3%，是强生处方药中增长最快的药品。


14、【E药经理人】：这个问题不解决 CFDA药审改革成果至少延后5-10年
以2016年的489家临床试验机构为例，其中只有三分之一在过去3年当中参与临床试验的数量超过20个。启动的所有临床试验当中大概只有26%是真正属于国际多中心的性质。问题的最大症结在于作为整个临床试验的核心角色—医院和医生原动力不足甚至缺失。
头条菌：当大规模新药涌入临床阶段的时候，中国现阶段的临床试验机构和医生的能力、质量和效率也统统迎来历史性考验。就目前看来，形势不容乐观。


15、【医药观察家网】：广东一家药商涉嫌销售假药被拉黑
1月25日，广东省药监局发布第十三期食品药品违法违规企业“黑名单”信息。本期共公布12个黑名单信息，其中一个为仁化县健康大药房，当事人于2016年4月至11月期间销售假药“美国骨黄金胶囊”。
头条菌：从主要违法事实来看，上述13期黑名单信息涉及到药品的违法企业或个人包括销售假药、未取得《药品经营许可证》经营药品、提供虚假资料取得《药品经营许可证》等。

16、发文：加大药品安全执法力度
25日，国家药监总局、GA部联合印发《关于加大食品药品安全执法力度严格落实食品药品违法行为处罚到人的规定》。“处罚到人”将是国家推出的执法新方向。（赛柏蓝器械）

17、 广西省两票制有重大调整
25日，广西药械集中采购网发布《关于调整广西壮族自治区公立医疗机构药品集中采购“两票制”实施方案（试行）有关内容的通知》。将原方案中“境内外药品的国内总代理.....可视同为生产企业”改为“境外药品的国内总代理...可视同为生产企业”。（赛柏蓝）

18、江西开展专项检查 剑指长期停产药企
25日，为进一步加强药品生产环节监管，防范长期停产药品生产企业可能存在的药品安全风险，江西省药监局发布公告，开展对长期停产药品生产企业专项检查。（医药观察家网）
Part 2 上市公司

19、辅仁药业2017净利润预计增长20倍
26日，辅仁药业集团实业股份有限公司发布公告称，经过财务部门初步测算，预计2017年年度实现归属于上市公司股东的净利润与上年同期相比，将增加33,000万元到36,000万元，同比增加1868.98%到 2038.89%。（新浪医药新闻）

20、新基2017财报:来那度胺大卖$82亿 重磅ozanimod有望2018上市
25日，新基公布2017年业绩，全年实现总收入130.03亿美元，相比2016年增长15.8%。2017年新基研发投入大幅增加，达到59.15亿美元，增长32.3%，占到总收入 的45.5%。（医药魔方数据）

21、百健2017财报：Spinraza一年治疗1178例患者 大卖$8.84亿
25日，Biogen公布2017年业绩，全年实现总收入122.74亿美元，增长7%。如果不考虑血友病业务，则实现增长15%。这是Biogen剥离血友病等血液疾病业务后首次披露年报，总体超预期。（医药魔方数据）

22、佛慈制药2017年实现营收5亿元 同比增长37.96%
25日，佛慈制药发布业绩快报，公司2017年1-12月实现营业收入5.01亿元，同比增长37.96%；归属于上市公司股东的净利润7428.07万元，同比增长21.92%。（新浪医药新闻）

23、赤天化携手中钰资本 专注医药领域投资
25 日，贵州赤天化股份有限公司与中钰资本管理（北京）有限公司签署了《贵州赤天化股份有限公司与中钰资本管理（北京）有限公司战略合作协议》，双方将发挥优势专注医药领域投资。（新浪医药新闻）


24、Part 3 投融资
细胞冷冻保存新锐VitriCell公司获得100万欧元A轮融资
比利时生物技术新锐VitriCell公司近日宣布，完成A轮融资，募集资金超过100万欧元，为细胞冷冻保存提供创新和高效的解决方案。（创鉴汇）


25、Part 4 药闻医讯
科伦药业类风湿关节炎创新小分子药KL130008胶囊获受理
26日，四川科伦药业股份有限公司于近日获悉，公司控股子公司四川科伦博泰生物医药股份有限公司开发的治疗类风湿关节炎的创新小分子JAK抑制剂“KL130008胶囊”获CFDA注册受理。（新浪医药新闻）

26、BI发布达比加群酯治疗非瓣膜性房颤真实世界研究积极数据
25日，勃林格殷格翰公司公布了一项来自回顾性及观察性的真实世界研究结果，通过美国国防部军事卫生系统，该研究对新型口服抗凝剂用于非瓣膜性心房颤动患者治疗的安全性和有效性进行了评价。（新浪医药新闻）

27、沃森生物单抗药物GB223注射液获得第二个临床批件
25日下午，云南沃森生物发布公告，其控股子公司嘉和生物自主创新研发的GB223注射液获得CFDA批准进入第二个适应症——治疗绝经后妇女的骨质疏松的临床试验。（新浪医药新闻）

28、 艰辛的AD研发路 武田阿尔茨海默病III期试验失败
武田制药宣布，一项实验性阿尔茨海默病治疗晚期研究失败。在中期分析后，武田制药和开发合作伙伴Zinfandel药业已经完成了为期五年的第三阶段TOMMORROW试验。（新浪医药新闻）

29、方盛制药阿德福韦酯胶囊生产技术免费转给湘雅制药
25 日，湖南方盛制药与控股子公司湘雅制药签订了《药品生产技术转让协议》，决定以人民币0元将“阿德福韦酯胶囊”的药品生产技术转让给湘雅制药。（新浪医药新闻）

30、Neratinib作为乳腺癌患者术后维持疗法欧洲上市受阻
25日，Puma Biotechnology宣布EMA的CHMP委员会对其EGFR/HER2双抑制剂Neratinib作为HER2阳性乳腺癌患者手术后维持疗法在欧洲的上市申请持否定态度。（美中药源）


32、指南发布！新药Ⅰ期临床试验申报资料要求都在这

1月25日，CFDA官网发布《新药Ⅰ期临床试验申请技术指南》，旨在帮助新药注册申请人(药品企业、科研机构和科研人员)申请Ⅰ期临床试验，提高新药研发与审评效率，保护受试者安全与权益，保证临床试验质量。指南适用于创新药和改良型新药，包括化学药品和治疗用生物制品(细胞和基因治疗产品除外)。

指南的目的在于：明确新药Ⅰ期临床试验的技术要求，提高Ⅰ期临床试验申报资料的质量;通过规范Ⅰ期临床试验资料的数据要求，缩短新药研发周期，加快新药上市进程。

值得注意的是，递交新药临床试验申请前，申请人可按照《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》所规定的方法与工作程序，申请与药审中心召开临床试验申请前会议。申请人与药审中心间的沟通有助于提高临床试验申请的质量，加快后续研究与审评的进程。

在原料药信息方面，应递交原料药生产厂商(包括生产、检验)的完整地址。

在制剂信息方面，应列表说明制剂的处方组成及用量，对于制剂工艺中使用但最终去除的组分也应列出。制剂中的辅料应符合药用要求;对于国内外制剂中尚未使用过的全新辅料，应进行关联申报。

CDE于2016年9月起草了《新药Ⅰ期临床试验申请技术指南》并对该草案征求社会各界意见。根据征集到的社会各界意见，审评中心对该办法进行了修改完善，并于2017年3月发布关于再次征求《新药Ⅰ期临床试验申请技术指南》意见的通知。此次为《新药Ⅰ期临床试验申请技术指南》正式发布。

■刘卉 整理

新药Ⅰ期临床试验申请技术指南

一、前言

为帮助新药注册申请人(药品企业、科研机构和科研人员)申请Ⅰ期临床试验，提高新药研发与审评效率，保护受试者安全与权益，保证临床试验质量，特发布本技术指南。

本指南阐述了新药在我国开展首次临床试验时需要向国家食品药品监督管理总局药品审评中心(以下简称药审中心)提供的信息。

本指南的目的是：明确新药Ⅰ期临床试验的技术要求，提高Ⅰ期临床试验申报资料的质量;通过规范Ⅰ期临床试验资料的数据要求，缩短新药研发周期，加快新药上市进程。

本指南适用于创新药和改良型新药，包括化学药品和治疗用生物制品(细胞和基因治疗产品除外)。

二、咨询与沟通交流

如果申请人在研发及申请临床试验过程中有疑问，可通过药审中心网站查询相关指导原则，也可以按照相关规范通过药审中心网站“申请人之窗”就相关问题进行咨询。

递交新药临床试验申请前，申请人可按照《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》所规定的方法与工作程序，申请与药审中心召开临床试验申请前会议。

申请人与药审中心间的沟通有助于提高临床试验申请的质量，加快后续研究与审评的进程。

三、Ⅰ期临床试验申请的技术要求

(一)资料格式及内容

Ⅰ期临床试验申请的申报资料应以纸质资料和电子资料方式提交，电子资料可以CD的形式送交。格式和内容可参照研究人用药品注册技术要求国际协调会(ⅠCH)通用技术文件(CTD)的要求整理提交。

(二)介绍性说明和总体研究计划

介绍性说明应包括新药的名称、所有的活性成分、药理作用类别、结构式(如果已知)、剂型、制剂处方、给药途径、临床试验目的等。如果有所研究药物用于临床的经验，应提供简短概述，包括在其他国家的研究和上市的经验;若没有，标题下写“无”。

总体研究计划应总结申请临床试验方案的设计依据，主要为拟定的适应症、受试者人群、受试者数量、给药方案(剂量、给药间隔、给药持续时间等)、药物安全性评价方法、风险控制计划等，根据已有信息预期的任何安全性(重要的已确定风险、重要的潜在风险、重要的缺失的资料等)的风险论证。

(三)研究者手册

研究者手册是有关试验药物在进行人体研究时已有的药学、非临床与临床研究(如有)资料总结 ，旨在为临床研究者提供所研究药物的信息，以保证受试者安全。

当有新的重要信息时，申请人应及时更新研究者手册，使其包括对研究药物的所有重要研究信息的总结。更新的研究者手册应及时报送药审中心。研究者手册的格式和内容可参照ⅠCH E6有关章节撰写。

研究者手册应包括如下内容：

1.封面页：包括药物名称，注册申请人名称，完稿或更新日期以及版本号;

2.目录：列出所有的一级标题、二级标题以及相应的页码;

3.保密声明;

4.概述：介绍药物种类，拟定适应症及药理特征;

5.新药名称与理化性质：简要说明药物的名称、化学名(如有)、分子量、分子式、结构式(如有)、理化特性、剂型、根据已有的稳定性数据拟定的临时效期、保存条件、使用注意事项等;

6.非临床研究结果

6.1药理作用：应包括已完成的用于提示药效的非临床试验结果。

6.2毒理研究：分项列出安全药理学试验、单次给药毒性试验、重复给药毒性试验、遗传毒性试验、生殖毒性试验、致癌试验以及其他毒性试验。如果有些研究还没有进行或不需要进行，需要说明理由和依据。

6.3非临床药代动力学研究：应包括药物的吸收、分布、代谢及排泄(ADME)。如果有些研究还没有进行或不需要进行，需要说明理由和依据。

7.已有临床研究或使用资料(如有)：应包括国内或国外现有的所有临床试验信息及文献资料。

7.1人体药物代谢动力学

7.2有效性

7.3安全性

7.4上市情况

8.其他

若尚未有新药使用信息，应基于对已有的非临床和临床研究结果的总结，提供申请人认为相关的信息：可能包括特殊人群、安全性信息、警告及注意事项、风险控制计划、药物相互作用、药物过量等。

9.参考文献

(四)临床试验方案

临床试验方案应包含下列信息：

1.研究背景，简述药物的适应症情况，简述药物已有的临床有效性及安全性资料(如有);

2.试验目的;

3.预计参加的受试者数量;

4.入选标准和排除标准描述;

5.给药计划描述，包括持续时间、起始剂量、剂量递增方案和终止条件、给药方案并描述首剂量确定依据和方法;

6.检测指标、对受试者安全性评价至关重要的相关试验详细信息，如受试者生命体征和必要的血液生化监测;

7.中止研究的毒性判定原则和试验暂停标准。

(五)药学研究信息

新药的药学研究随着药物研究进展不断深入，在不同研究阶段有不同的研究目的。对于新药申请Ⅰ期临床研究的药学研究资料，应遵循药物研发的规律，重点关注对计划研究的受试者安全性相关的药学研究信息(如基于现有知识对杂质谱的解析，有关物质检查专属性、灵敏度的方法学验证，潜在遗传毒性杂质分析和控制，生物新药的免疫原性和免疫毒性等)。

根据药学部分所提供的信息，当对安全性问题产生担忧或数据不足以进行安全性评价时，应暂缓临床试验。产生担忧的原因可能包括但不限于以下情形：

(1)新药化学结构或制剂辅料具有已知毒性或极可能具有毒性;

(2)在计划实施的整个Ⅰ期临床试验项目期间，新药不能保持稳定性;

(3)新药的杂质特征显示具有潜在毒性，或者新药中含量在鉴定限以上的杂质未进行充分鉴定且未对其潜在的毒性进行评估;

(4)存在动物源性成分的生物安全性问题;

(5)主细胞库或工作细胞库未经过充分鉴定。

申请人应分析已有药学研究信息是否显示潜在的人体风险，并对这些潜在的风险进行讨论，阐述为控制或监测该风险所计划采取的措施。

对于具有生物毒性、带有放射性核素等的新药，或涉及生物安全性风险的新药，应按照国际通用的相关技术指导原则提供相关研究资料、研究计划及风险控制措施。

1.化学药品药学研究信息

新药申请人应对动物研究用样品及拟进行人体试验用样品进行分析比较(可列表说明)，如有差异需讨论差异可能对临床安全性造成的影响，从而为后续的人体试验提供安全性方面的支持。

对申请Ⅰ期临床研究的化学药品需要提供下列药学研究资料，同时，按照附件表格总结整理和提供化学药品Ⅰ期临床试验申请药学研究信息汇总表并电子提交。

1.1原料药信息

1.1.1生产厂商

应递交原料药生产厂商(包括生产、检验)的完整地址。

1.1.2制备工艺

应提供原料药制备工艺资料，包括反应流程图，注明工艺中使用的试剂、溶剂和催化剂等。对于采用发酵工艺、提取工艺制备以及多肽、小分子核酸药物等，需要提供更多的制备工艺信息。对于无菌原料药需提供灭菌/除菌工艺和无菌保证措施。

1.1.3结构确证

应提供结构确证使用的方法、图谱及简要的结构解析总结。

1.1.4理化性质

应列出已研究的可能与制剂性能相关的原料药的晶型、溶解度、渗透性、粒度等关键理化特性。

如可能，列明不同介质(如不同pH)中的具体溶解度数据。

1.1.5质量控制

应提供初步的质量标准，说明检查项目、可接受的限度、分析方法，提供代表性图谱。在药品开发初期，不需要提交全面完整的分析方法验证资料，但至少应提供方法的专属性、灵敏度等关键验证信息。

应提供样品检验报告书。提供关键研究批次(如用于安全性研究、稳定性研究、临床研究等)的批分析数据。

应提供初步的杂质谱分析结果、潜在遗传毒性杂质控制策略和分析信息。可参照ⅠCH M7指南研究并提交报告。

1.1.6稳定性

应提供原料药稳定性研究资料，列明采用的分析方法，可用列表形式递交代表性样品的初步数据及其他支持性稳定性研究数据，应提供关键项目的代表性图谱。稳定性数据应能支持新药的理化参数在计划的临床研究期间符合要求，如果计划的试验周期极短，可提供有限的支持性稳定性数据。在确保临床试验期间药物的稳定性的基础上，逐步积累稳定性数据，支持进一步的临床开发。

1.1.7包装及贮存

应列明的直接接触包装材料及贮存条件。

1.2 制剂信息

1.2.1剂型及产品组成

应列表说明制剂的处方组成及用量，对于制剂工艺中使用但最终去除的组分也应列出。制剂中的辅料应符合药用要求;对于国内外制剂中尚未使用过的全新辅料，应进行关联申报。

1.2.2生产厂商名称与地址

应递交临床试验用制剂生产厂商(包括生产、包装、检验)的完整地址。

1.2.3生产工艺和工艺控制

应提供生产工艺信息，包括工艺流程图。对于无菌制剂应提供灭菌工艺和无菌保证措施;非常规工艺制剂应提供较详细的工艺描述。

1.2.4质量控制

应提供初步的质量标准。说明检查项目可接受的限度、分析方法、代表性图谱。杂质报告方式可参照ⅠCH Q3A和Q3B。应根据剂型、产品特点等设置适宜的质控项目和分析方法。对于以积累数据为目的，但不作为制剂放行条件的检测项目，应予以注明。

在药品开发初期，不需要提交全面完整的分析方法验证资料，但至少应提供方法的专属性、灵敏度等关键项目的验证信息。

提供关键研究批次(如用于安全性研究、稳定性研究、临床研究等)的检验报告书。应提供制剂降解途径、降解产物的初步研究结果。可参照ⅠCH Q3B。

1.2.5稳定性

应提供制剂稳定性研究资料，列明采用的分析方法，可用列表形式提交代表性样品(如动物药理毒理学研究样品、拟用于临床试验的样品)的初步数据及其他支持性稳定性研究资料，应提供关键项目的代表性图谱。稳定性数据应能支持制剂的理化参数在计划的临床研究期间符合要求，如果计划的试验周期极短，可提供有限的支持性稳定性数据。

1.2.6包装和贮存条件

应列明直接接触包装材料的信息和贮存条件。

对于新材料、新结构、新用途的药包材，需提供信息并按照要求进行关联申报。

1.2.7其他

对于临床需要进行配伍使用及有特殊使用要求的制剂应提供相关稳定性实验结果。

1.3安慰剂信息

如临床试验方案中需使用安慰剂，应提供安慰剂的处方、生产工艺及生产厂的相关信息、质量控制和检验结果等研究资料。

2.生物制品药学研究信息

提供药学研究结果的摘要性小结资料，对于拟定质量标准中低于药典控制基本要求，或者低于通用的技术指导原则要求的质控项目给予阐释说明;对于药学研究中发现并需要提请审评特别关注的疑难问题给予重点说明。

2.1生产用原材料

2.1.1应提供生产用起始材料的名称、来源、质量标准、安全性等信息，生产用起始材料应符合现行版《中华人民共和国药典》标准或《中华人民共和国药典》三部“生物制品生产用原材料及辅料质量控制规程”的相关要求，按照风险等级分级，提供相应的证明性文件和/或质控检测报告等。

2.1.2工程细胞(菌)建立和鉴定

采用基因重组技术表达的蛋白，应提供氨基酸序列，如对目的基因进行改构或突变，申请人可结合对产品结构和功能的影响进行初步说明。提供表达载体的名称、来源、结构和遗传特性，应对重组表达载体进行结构确定。提供宿主细胞(菌)及构建的工程细胞(菌)的名称、来源、安全性、培养特性、生物学特性(基因型和表型)、传代历史(包括驯化过程)、检定结果等，说明是否曾进行基因操作引入外源基因序列。

2.1.3种子库的建立、检定、保存及传代稳定性

应提供种子库的建立、检定、保存及传代稳定性的研究资料。

应参照中国药典、欧洲药典、美国药典等国际通用药典、国际通用的相关要求或其他国际通用标准对种子库进行检定，并提供种子库的检定报告，确保无内外源因子污染的风险。建立的种子库应能支持后续研发。

2.1.4生产用其他原材料的来源及质量标准

应按照工艺流程，以表格形式列明生产中使用的其他原材料的名称、来源、质量标准、使用步骤等。生产用其他原材料也应符合现行版《中华人民共和国药典》标准或《中华人民共和国药典》三部“生物制品生产用原材料及辅料质量控制规程”的相关要求，按照风险等级分级，并提供相应的证明性文件和/或质控检测报告等。

2.2原液

2.2.1生产商

应提供原液生产厂商(包括生产、检验)的完整地址。

2.2.2原液制备工艺和过程控制

应按工艺步骤提供流程图，标明工艺参数、生产规模、重要生产设备，应提供关键工艺步骤的技术条件与参数。对于纯化工艺、偶联工艺及其他特殊处理步骤等，应明确采用的技术条件与参数;对病毒灭活/去除关键工艺步骤进行验证。应提供关键工艺参数优化的研究资料。

2.2.3原液制备工艺开发总结

应列表说明工艺开发中各批次原液的批量、生产时间、生产地点，以及对应的生产工艺、生产规模和样品用途(如质量研究、药理毒理研究、工艺稳定性、稳定性研究、对照品/参考品等)，并提供检定结果。对动物药理毒理研究样品、拟进行Ⅰ期临床试验用样品进行质量可比性分析，从而为后续的人体试验提供安全性方面的支持。

2.3制剂

2.3.1生产商

应提供临床试验用样品制剂生产厂商的名称及地址。

2.3.2剂型及制剂处方

应说明具体的剂型，并列表说明单位剂量产品的处方组成，阐述各成分在处方中的作用，执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。如附带专用溶剂，参照以上表格方式列出专用溶剂的处方。对于国内外制剂中尚未使用过的全新辅料，应进行关联申报。

2.3.3制剂制备工艺和过程控制

2.3.3.1批处方：以表格的方式列出临床试验用样品的批处方组成。

2.3.3.2工艺流程图：应按工艺步骤提供流程图，标明工艺参数及生产设备。

2.3.4制剂制备工艺开发总结

应列表说明工艺开发中各批次制剂的批量、生产时间、生产地点，以及对应的生产工艺、生产规模和样品用途(如质量研究、毒理研究、工艺稳定性、稳定性研究、对照品/参考品批等)，并提供检定结果。列表说明还应包括动物毒理研究样品与拟进行Ⅰ期临床试验用样品之间的药学可比性分析，从而为后续的人体试验提供安全性方面的支持。

2.4质量研究和质量控制

2.4.1质量研究

2.4.1.1结构确证

在研发早期，应对样品进行初步结构确证，提交研究数据。完整的结构确证数据可在申报新药上市时提交，包括一级结构、二级结构和高级结构等。

应提供结构确证用样品的批号，如用到对照品，应说明对照品来源、批号、数量。

2.4.1.2理化性质

参照相关指导原则提供产品明确的理化性质信息。

2.4.1.3生物学活性

提供生物学活性测定方法及标准。

2.4.1.4有关物质/杂质分析

包括起始原材料、产品相关物质与工艺相关物质，应有相应分析研究。对于涉及生物毒性、免疫原性的杂质，应提供敏感、特异的检测方法，拟定严格的控制要求。

2.4.2质量控制

2.4.2.1质量标准

应结合多批试制产品的检定数据分析确定原液及制剂的初步质量标准，以列表形式提供该阶段的质量标准，应包括检查项目、检查方法、限度标准。

至少应提供关键质量属性检测方法的专属性、灵敏度等关键项目的验证信息。

2.4.2.2批检验报告

应提供代表性工艺的批分析数据及代表性批次样品的检验合格报告，如非临床试验用样品和临床试验用样品等。

2.5.稳定性

参照生物制品稳定性研究的有关指导原则开展研究。稳定性研究结果应能支持Ⅰ期临床试验。

2.6.包装材料/容器和其他直接接触材料

应列明拟定的包装和贮存条件。列明拟定的包装材料/容器和其他直接接触材料。

(六)药理毒理信息

药理毒理信息应包括非临床研究综述、药理作用总结报告、毒理研究总结报告、药代动力学总结报告以及各项研究报告。申请人应该提交所有已完成的非临床试验，包括对药物的探索性非临床药理与毒理研究，以使审评部门可以做出此阶段整体评价。研究相关的参考文献和方案修正也可作为本信息的一部分。

1.非临床研究综述

非临床研究综述应提供已完成的非临床研究的概要信息，各项试验可采用列表形式列出，在内容上应包括以下方面的描述。可参照ⅠCH CTD 2.4的格式和内容列出。

1.1概述非临床试验研究的试验策略，试验实施日期。

1.2非临床研究设计的依从性信息及偏离设计的情况。

1.3受试物与药学研究和临床试验样品的质量可比性分析结果。

1.4列表说明非临床试验的总体研究项目与编号、研究机构、研究地点，非临床研究综述应有签字和日期。

1.5系统呈现动物毒理研究及毒代动力学结果，应特别关注可能危害人体安全的信息。

1.6非临床研究结果对临床试验具有支持性的依据。

1.7遵循药物非临床研究质量管理规范(GLP)的声明。对于未完全遵循上述法规的情况，应说明原因，并提供可能对试验结果造成影响的解释。

2.药理学研究的总结

概述体内外药理作用及其作用机制，以及次要药效学信息。新药的药效学研究应采用公认的体内外试验系统和指标来开展，尽量采用更新的体内模型来开展作用机理相关的有效性研究，并提供药效与暴露关系的研究信息。药效学研究应提示新药与临床疾病治疗的相关性和有效性潜能。有效性信息通常不会成为延迟进行临床试验的主要原因。

但应在Ⅰ期临床试验申请时提交。

3.毒理学研究的总结

应提供毒理研究的总结报告。应阐述毒性反应的程度、严重性和持续时间、剂量相关性、可逆性、种属及性别差异。特别关注重复给药毒性反应信息、动物死亡、病理学检查、局部耐受性、其他需特别说明问题。根据药物特性和人体研究分期，可能需要特殊研究信息，如大分子药物需增加免疫原性和免疫毒性的深入研究。

毒理研究结果评价应关注毒性反应相关性的逻辑评价，并说明外推人体的风险预测。评价因素包括动物种属、动物数量、给药剂量、给药周期、暴露量及其与人体最大暴露量的相关性，毒性试验结果应明确说明NOAEL、MTD和/或STD10、HNSTD剂量及其暴露量信息。建议以表格形式说明。

此外，对于支持拟定临床试验安全性的各毒理学研究，鼓励申请人递交一份全部数据列表，以适合进行详细审评。为了能够说明这些列表清单内容，还应与列表清单一起提供以下文件：

(1)对研究的简单介绍(如技术报告或摘要，包括方法介绍部分);

(2)该产品毒理研究开发总体规划方案及规划修订说明。

支持拟定的临床试验方案的重复给药毒性试验周期应参考相关指导原则。

4.药代动力学的总结

应阐述分析方法的可行性、药代动力学/毒代动力学参数、吸收与组织分布、代谢、排泄，以及药效和毒性问题引起的生理变化，如疾病状态的影响、抗体生成、交叉反应性等。如已有人体研究还应比较非临床研究中动物和人体的代谢和暴露量，阐述非临床研究结果对人体潜在不良反应的预测作用。具体参见非临床药代动力学技术研究指导原则。

5.各项研究报告

应提供已经获得的药理作用、毒理研究和药代动力学的各项研究报告。

6.其他

总结报告是对全部试验结果的全面总结性报告，应准确并与试验结果保持一致，应完整反映试验情况和数据结果，并能基于此做出全面的技术评价。

如果Ⅰ期临床试验申请递交时未获得各研究的最终毒理学报告，那么可递交稽核过的报告草案以及基于报告草案形成的总结报告。应在首次递交临床试验申请后120天内提交各毒理研究最终报告。最终报告中应包括所有更改的说明以及必要的分析，说明是否会影响原有的安全性评价。

(七)既往临床使用经验说明

如果有既往的临床使用经验，申请人应提供相关信息概述。

如果研究药物曾经在中国或者其他国家开展了临床研究或者已经上市，应提供与拟开展试验的安全性或者拟开展试验依据有关的详细信息。

应提供与拟开展试验的安全性有关的所有已发表文献资料或者对研究药物拟开展适应症研究的有效性评价数据，包括与研究药物既往临床使用经验有关的参考文献列表或者重要的支持性文献。除此之外，还应根据已有信息综合评估拟开展的临床研究，这将有助于支持临床研究的剂量、用药持续时间、药物组合、受试人群的选择。

(八)境外研究资料

对于所申报产品在境外已开展或正在开展的相关研究，应提供原文及中文译文材料。中文译文应当与原文内容一致。

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