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《制剂工艺放大》是化学工业出版社2009-7-1出版的图书，作者是（美）莱文。该书主要介绍了制药工业至关重要的环节——如何把实验室的研究开发结果转化于中试生产，并最终进行大规模生产。
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2017-8-19 10:17 AM 上传
《制剂工艺放大》第八章 制粒与干燥工艺放大实用结论
8.1 引言
1.放大过程中，粒子的性质—粒径分布、含水量、脆碎度、可压缩性和压实性可能都发生变化，这些变化将对片剂产品的性质产生很大影响：如硬度、脆碎度、崩解时间、药物的溶出速率或保质期等。
8.3 干混合操作
1.干混合对于低剂量的剂型来说是一个非常关键的过程。为了混合均匀，必须防止黏性粉末**。因此，应该按下述步骤进行：
a. 将粉末进行干混合；
b. 选适宜的筛子对混合物过筛，使**的粉末分散；
c. 进行最后的干混。
过筛过程中的剪切应力对于防止粉末聚结很重要，它可以使粉末解聚和/或有利于细粉和粗粉的接触。
在活性物质含量较低，即用辅料高度稀释（如两者比例为1:100）的情况下，混合过程可分为两步进行：先按活性物质与辅料1:10比例进行稀释，然后再稀释10倍。
2.根据已有的结论，含量均匀度依赖于活性物质粉末的粒径。
8.4 湿法制粒的放大与监测
1. 实际上，颗粒组成一定的话，不同类型混合机的功耗差异是非常大的。
2. 润湿剂的用量与批次规模呈线性关系，润湿剂加入的速率随着生产规模的增加而增大。
3. 单位数量的粒子需要的黏合剂的量在放大过程中不变，但这个结论适用于黏度较低的情况。使用高黏度的黏合剂时，制粒的过程及不同产量的影响目前还不清楚。
4. 使用高速混合机制粒的关键因素是选择合适的黏合剂及黏合剂用量，而功耗法对于优化选择黏合剂种类是非常重要的。活性物质和/或辅料初始时粒径分布的差异可以通过在线控制的方法进行纠正，如功耗曲线法。但是如果配方中某些辅料，如玉米淀粉和乳糖，其体积比对应了临界比例或渗透阈值的话，那么这个处方就不是非常好。
5. 活性物质从最终的颗粒或片剂中溶出过程受到黏合剂用量和配方组成变化的双重影响。
6. 在制粒工艺中并没有所谓的终点，生产时可以通过匀速加入黏合剂，监测功耗曲线的拐点来对制剂工艺进行控制。
7. 在加入预先确定了用量的恒量的黏合剂时，与手工制粒相比，自动控制模式更有利于产生均匀的粒径，对生产过程的研究可以有效减少批间差异。
8.4.6 采用高剪切混合机进行湿法制粒应该注意的问题
一般来说，粒子的生产通常由下列步骤组成：
1.原材料—活性物质和辅料—在混合机中进行干混合。制料用溶剂优选去离子水，且所选的黏合剂水溶性应比药物及其他辅料的水溶性好。黏合剂最好以干粉形式加入粉末的混合物中。
2.为了防止细粉的聚结，或出于安全考虑（如避免混入螺丝），过筛过程是不可少的。要想得到均匀的混合粉末，需遵循下列规则：混合、过筛、再混合。显然这个过程要用到合适的混合设备，如一台高剪切混合机。对于某些药理作用强烈的药物来说，其含量很小，那就需要对其微粉化后再投料。
3.加入润湿剂对粒子进行润湿，最好使用纯水。如果黏合剂能够在润湿剂中溶解，得到的液体应为牛顿流体，黏度较低。要记住一点是，如果要对黏合剂用量进行微调，黏合剂必须以干粉状态预混。对于目前使用的高剪切混合机，黏合剂常用泵匀速加至粉末中。为了避免加入太多的黏合剂使粉末过湿，应该在操作中测定功耗曲线。理想情况就是如果配方合适的话，功耗曲线法可以控制黏合剂用量。
4.根据配方及物料的性质，可在过筛前将润湿的的粉末稍加捏合。需要注意的是，如果润湿剂能用泵匀速加到粉末中的话，可以免去捏合过程。
5.最后的干燥步骤。过筛结束后，得到了粒径粉末很窄的粒子；这时粒子可用流化床干燥，用粒子的终温来决定物料最终的含水量。根据干燥后物料的性质不同，可能还需要再过一次筛。
8.7 传统流化床喷雾制粒工艺的放大
1.高剪切制粒所施加的力以及水分蒸发的缺失，使制得的粒子较为致密；而流化床是一个低剪切过程，粒子的性质靠工艺参数控制，因此制得的粒子疏松多孔。通常来讲，两种方法得到的颗粒性质是不同的，多数情况下，产品配方需要根据工艺调整。
2.高速剪切制粒中，工艺变量相对较少，主要是搅拌桨的性状和转速、斩波调速、液体填加方法和液滴大小、捏合时间、终点功耗或扭矩的测定。
3.流化床喷雾制粒的变量可以分为两类—主要变量，即可对产品性质产生显著影响的；次要变量，其影响较小。变量间也有相互作用。主变量还可分为两类：一类是影响干燥速率的（进气口温度、体积、露点）；另一类是喷雾参数（喷液速率、喷气体积/压力）。例如：气体体积不仅影响床层内的热能，而且影响流化的类型与粒子运动速度。喷雾速率不仅影响液滴的大小（决定了粒子的大小），还影响物料含水量。
4.流化床喷雾制粒工艺的主要变量：进气温度、进气流量、进气露点、产品温度、喷雾速度、喷雾过程中产品含水量、喷气流量/压力、生产规模。
5.流化床喷雾制粒工艺的次要变量：喷嘴开口大小、喷嘴高度（相对静床高度）、喷雾锥角、喷出液体温度（黏度）、出口处滤器类型、出口处滤器振动频率。
6.放大过程中的质量效应：流化床制粒制得的粒子疏松多孔，粒子表面和内部都有小孔，这就增强了其可压性、崩解性和溶出性。但是孔隙率和张力是负相关的，产量增加可能会导致粒子间的相互挤压而降低了其孔隙率以及/或增加了损耗（粒子破碎）。可以理解，产量增加和床层深度变大都会影响粒子质量。一次生产500kg的粒子，其受到的力要远远大于实验室中制备5kg粒子。虽然粒子间的碰撞强度不好预测，但大生产时粒子的堆密度大约会增加20％。
7.颗粒的另一重要性质—粒径与分布，与液滴大小有关，只要在放大时控制得当，二者与小试时具有可比性。
8.在大生产中，如果颗粒粒径较大（用于干燥的物质或颗粒很大）或密度较大，则在床层深度增加时，产品会受到强烈的影响。床层深度过大，气泡很难穿过物料，于是形成巨大的气泡，导致颗粒**成团，在落到料斗里碰碎之前结成大块。床层过深带来的另一后果是，由于料斗是圆锥形的，黏性物料有可能粘在壁上滑落不下来，造成了局部物料的静止状态，这时会有很大一部分湿产品粘在壁上，不能受热干燥。物料的含水量不均衡，终产品的质量也会不均衡。
9.放大考虑：干燥中的气体体积。气体的流量和速度可破坏干粒子或湿粒子间的内聚力，使粒子处于完全流化态。在实验室中进行试验，可以摸索在不同工艺阶段所需的气流量。根据气流量和料斗的大小，可以估算穿过底板的气流速度（不考虑透过性）。以此做出放大生产时也需要相同气流速度的合理假设。
10.颗粒的大小和结构与喷入的黏合剂或水的液滴大小紧密相关。使用大型设备进行生产时，喷液的速率要求与机器干燥能力相一致，液滴的大小要与实验室小试时大小相当。换句话说，如果小试时喷液速度为100g/min，气流量为200m3/h；而大生产时气流量为4000m3/h时，则开始喷雾时的供液速率应为2000g/min，即为小试时供液速度的20倍，与批量的规模无关。
11.干燥速率（进气温度、进气体积和露点）和喷雾速率对物料的润湿速度都有影响。当含水量曲线可以在常规生产中重现时，产品的性能，如粒径大小与分布、堆密度；片剂的性质，如硬度、脆碎度和崩解时间，也能够重现。
12.次要过程变量的相关内容：
A. 低黏度的液体可以使用小一点的喷嘴，较黏的液体使用大一点的喷嘴，可对其产生反压力。通常来说，较黏的液体产生的液滴较大，产生的粗颗粒较多。如果黏合剂的黏度会随着温度而变化，那就需要控制液体温度，以保证黏度和液滴大小的重现性。
B. 喷嘴相对于静床的高度和喷出的锥角影响的是液体与流化态物料的接触面积，通常我们希望接触面积最大。试验结果表明这样可以避免局部液滴/水分浓度过高，使粒径分布较窄。在实际生产中，可以将喷嘴的锥角调到最大。
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