2017年7月4日-7月10日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事

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医药全资讯，这么多天的新信息，小编与你汇总，我也当一次临时编辑


【国内申报信息】
1、杭州爱德程医药科技有限公司申报本年度第一款1类新药AL58805及其片剂，受理号CXHL1700106、CXHL1700107。
据了解本品是一种靶点的小分子激酶抑制剂，用于**。根据咸达数据注册库，爱德程近年来独立申报或与其他企业联合申报的1类新药包括德立替尼胶囊、AL8326片、AL2846胶囊、以及盐酸安罗替尼胶囊。
爱德程医药科技有限公司是中美合资创新药物研发公司，致力于化学小分子抗癌药物研究与开发。公司科研人员着重于发现小分子激酶抑制剂，特别是酪氨酸激酶抑制剂，将各种酪氨酸激酶作为治疗癌症的目标。


2、杭州中美华东制药和杭州华东医药集团新药研究院联合申报1类新药HD118，受理号CXHL1700139。
根据公司2016年的年报全文，本品是一种DPP4类抑制剂，用于治疗2型糖尿病，研发投入共计1058.26（万元）人民币。根据咸达数据注册库，本品是华东医药近年申报的第2个1类新药，第1个是迈华替尼片，目前已经进入I期临床。

3、上海景峰制药申报1类新药JZC11原料药及其注射液，受理号CXHL1700085、CXHL1700086。
根据该公司年报，本品曾用代号HA1，是一款长效骨性关节炎产品。

4、在经历不批准之后，兆科（广州）肿瘤药物有限公司重新申报1类新药吉马替康及其胶囊剂，受理号CXHL1700126、CXHL1700127、CXHL1700128。
本品是李氏大药厂从意大利Sigma-Tau公司获得独家特许权的品种，该药是用于治疗实体肿瘤的喜树碱衍生物类抗肿瘤药，2013年第一次在国内申报临床，可惜未获得临床批件，本周再度申报。此外，本品在美国进行到I/II期临床阶段。

5、重庆惠源医药有限公司申报1类进口化药HM30181AK-US片，受理号JXHL1700122。
据了解本品是一种有效的选择的P-糖蛋白抑制剂，目前在韩美的产品线中，主要是本品与紫杉醇联合用药（3期临床阶段），以及本品与伊立替康联合用药（1期临床阶段），拟适应症为实体肿瘤，如乳腺癌，结直肠癌等。

6、浙江特瑞思药业申报1类新药注射用TRS005，受理号CXSL1700031。据悉本品是一款抗体偶联药物。
浙江特瑞思药业股份有限公司位于浙江省湖州市，注册资本1.753亿人民币。公司致力于研发和生产面向国际市场的、针对疑难病症（抗癌及自身免疫性疾病）的生物创新药、类似药或称后续药（以哺乳细胞培养为主，专注于单克隆抗体类药物研发），是一个集研发、中试放大和商业化生产为一体的大型生物制药企业。现阶段，公司主要推进单克隆抗体类药物的研发与生产项目，开发多种针对疑难病症的单抗类药物，一期投资9亿元。该项目已被列为浙江省重点建设项目、省重大科技项目、湖州市“南太湖精英计划”A类项目。

7、无锡药明康德申报1类治疗用生物制品EOC202注射液，受理号CXSL1700043。目前暂未查到本品相关信息。

8、江苏豪森之后，正大天晴完成阿哌沙班片的BE试验后提交上市申请，受理号CYHS1700131。
安立生坦片阿哌沙班片在国内的适应症为：接受过臀部或膝部置换手术患者的血栓预防。目前只有进口上市，2017年2月江苏豪森首先完成BE试验后提交上市申请，至今还在排队待审评。本周正大天晴也完成BE试验申报上市啦，此外，目前在CDE登记进行BE试验的还有四川科伦、江苏嘉逸、江苏万邦以及江西青峰，不知第三家会花落谁家。
说到江苏豪森，也有一个品种完成BE试验提交上市申请，为安立生坦片，受理号CYHS1700130。目前豪森也是第一家在国内申报本品上市（已完成BE试验）的企业。安立生坦片，适用于治疗有WHO II级或III级症状的肺动脉高压患者，用以改善运动能力和延缓临床恶化，目前国内只有进口上市。在CDE登记进行BE试验的还有浙江华海、江苏嘉逸、武汉人福以及正大天晴，期待第二家的到来。
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9、齐鲁制药本周也有4类仿制药上市申请（已完成BE试验），即盐酸普拉克索片，受理号CYHS1700147、CYHS1700148、CYHS1700149、CYHS1700150。
盐酸普拉克索片，用来治疗特发性帕金森病的体征和症状，单独（无左旋多巴）或与左旋多巴联用。目前国内只有进口盐酸普拉克索片上市，完成BE试验后提交仿制药上市申请的厂家在齐鲁制药之前还有2家，分别是浙江京新药业以及南京先声东元制药，均在排队待审评。
此外，盐酸普拉克索还有缓释片在国内上市，至今暂无厂家完成BE试验后提交仿制药上市申请，在CDE登记缓释片BE临床试验的厂家有江苏恒瑞和四川海思科，不知谁会成为第一家。


10、诺华申报新型口服降糖药LIK066片，受理号JXHL1700103、JXHL1700104、JXHL1700105、JXHL1700106。本品是一种SGLT2（钠-葡萄糖协同转运蛋白2）抑制剂，也就是“列净”类药物，用于治疗2型糖尿病，目前还处于II期临床试验阶段。“列净”类药物在全球已有不少品种上市，不知诺华的LIK066片是否更有优势。

11、重庆文理学院申报1类新药DDCI-01及其胶囊剂，受理号CXHL1700073、CXHL1700074、CXHL1700075。据查本品是重庆文理新药创新团队经过3年多的研究而获得的一种新型磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂，拟用于治疗勃起功能障碍（ED）和肺动脉高压（PAH）。
重庆文理学院新药创制中心（Drug Discovery Center of Innovation，DDCI）成立于2013年7月，是一所集有机化学、分子生物学和药物化学等集科研与教学于一体的校属独立研究单位，是留美学者、我国知名医药公司及我国生物、化学界研究人员共同致力于探索开发全新药物的研究机构。


12、浙江博生医药有限公司申报1类新药ES-072及其胶囊剂，受理号CXHL1700078、CXHL1700079、CXHL1700080。
据查本品是第四代EGFR抑制剂，用于**。大家比较熟悉的第三代EGFR抑制剂为阿斯利康的奥希替尼（AZD9291），近期刚在国内上市，很是火热，希望这个第四代能够更给力。


13、南京圣和提交盐酸莫西沙星片的4类上市申请，受理号CYHS1700134，据查，本品已完成BE试验。
小编经过在蜀数的检索发现，目前盐酸莫西沙星片仅有拜耳进口上市，而完成本品的生物等效性试验并申报上市的国内企业已有几家，分别为北大医药股份有限公司（2016-08-31承办）、石药集团（2016-12-05承办）、四川国为（2016-12-30承办）、南京新港（2017-01-26承办）、重庆华邦（2017-05-15承办）、以及本周的南京圣和。
莫西沙星属于第四代喹诺酮类合成抗菌药，尽管目前限抗令很严，但是本品在国内的销售额依旧很可观，根据咸达数据医院用药，莫西沙星片2016年样本医院销售额近1.6亿。


14、苏州亚盛药业的1类新药注射用APG-1252审批完毕获批临床，本品于2016年12月承办，为特殊审批品种。APG-1252是一种由亚盛自主设计开发，具有全球知识产权，作用于新靶点Bcl-2家族蛋白的抗肿瘤药物，已于2016年12月22日获美国FDA的审评，批准开展临床试验，临床试验治疗为包括小细胞肺癌（SCLC）等在内的实体肿瘤。APG-1252是亚盛医药产品管线中在全球范围内第6个进入临床阶段的产品，也是企业第3个进入美国临床阶段的产品。APG-1252是首个在美进入临床、并由中国企业自主开发的的Bcl-2/Bcl-XL抑制剂。


15、上海璎黎药业的1类新药YY-20394片审评完毕获批临床，本品于2016年12月承办，为特殊审批品种。据了解本品是一种口服小分子磷脂酰肌醇3激酶delta（PI3Kδ）抑制剂，PI3Kδ激酶是B细胞受体信号通路中的关键分子，该通路与细胞免疫密切相关。B细胞受体信号通路异常会造成多种免疫系统疾病，例如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、过敏等，该通路异常也与多种血液系统恶性肿瘤（特别是B细胞恶性肿瘤）密切相关，例如淋巴瘤、白血病等。


16、石家庄以岭药业的第一款1类化药XY0206片审批完毕，获批临床，本品于2017年1月承办，为非特殊审批品种，至今半年时间，已经审批完毕，速度也是可以的。



【国际新药动态】
1、5家企业、4个单抗、靶向世界第3大常见疾病

世界第3大常见疾病——偏头痛

偏头痛的常见症状不只是头痛，还有呕吐、视觉紊乱等。全球发病率约为14.7%，仅次于龋齿和紧张型头痛，是世界第3大常见疾病；我国发病率9.3%，几乎每10个人中就有1人患有偏头痛。

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据悉，偏头痛可发生于任何年龄，但最青睐的是35-45岁的青壮年人群，其中女性患病人数是男性的3倍；脑力劳动者偏头痛患病率显著高于体力劳动者，高端人**病率更高，这可能与工作繁忙、压力大、睡眠不足有关。

发病根源与三叉神经有关

作为一种反复发作的头痛，偏头痛目前确切病因目前尚不清楚，可能是由环境因素和遗传因素综合导致的，也可能还与一些心理因素有关，包括抑郁、焦虑等。关于偏头痛的发病机理主要有血管学说、神经学说和神经血管学说等。

其中比较公认的解释是偏头痛源于脑干的三叉神经，即来自各种不同的外界刺激因素刺激了脑干内的三叉神经，导致脑膜血管收缩和扩张；三叉神经末端分泌特殊递质，引起神经的无菌性炎症，从而触发头痛。

目前作为偏头痛药物研发热点和重点的靶标降钙素基因相关肽（Calcitonin-Gene Related Peptide，CGRP），后者是与三叉神经血管系统最相关的的神经肽。

传统治疗方法：肉毒素、曲普坦家族

2010年，FDA批准了Allergan Inc公司的抗皱肉毒素注射剂Botox用于治疗慢性偏头痛，在每个月的绝大部分日子里都会深受头部和颈部慢性偏头痛困扰的**患者可以采用肉毒素注射剂Botox减轻疼痛感，且每12周用药一次即可。

然而，对于许多偏头痛患者来说，肉毒杆菌素仍然不能完全缓解症状，也不能使阵发性偏头痛患者受益。

除了Botox，传统治疗偏头痛方法为OTC药+处方药（包括曲普坦类药、三环类抗抑郁剂、β-受体阻滞剂和抗痫药等），但它们皆具有潜在的副作用。

新一代偏头痛药物，抑制CGRP的信号通路

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CGRP会导致偏头痛（图片来源：Molecular Medicine）

如前文所述，降钙素基因相关肽（CGRP）是一种神经递质，会导致偏头痛的发作。阻断CGRP途径、通过靶向受体本身或相关配体，似乎能阻断中枢神经系统内偏头痛的传递。

5家企业参与其中，4个单抗3期临床试验结果显著

在过去的10个月中，礼来公司（Eli Lilly）、安进公司（Amgen）&诺华公司（Novartis）、梯瓦制药（Teva）和阿尔德生物制药（Alder Biopharmaceuticals）的CGRP抑制剂都进行了3期临床试验。结果显示：这些药物均具有降低慢性和偶发性偏头痛患者的发病频率和疼痛感的效果。

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4个单抗的3期临床试验结果比较

礼来公司的Galcanezumab是专门设计用于结合并抑制CGRP的活性单克隆抗体，每月注射1次，旨在用于预防偏头痛和丛集性头痛。3期临床试验结果发现：与安慰剂组对比，用药组在120mg和240mg剂量下，可以有效减少患者每月发病天数。

Erenumab是一款全人源的单克隆抗体，由安进公司和诺华公司共同开发，能够有效并特异地结合人体内的CGRP受体。3期临床试验结果发现：服用erenumab的患者每月的基线偏头痛发作天数降低了2.9天，显著好于服用安慰剂的患者（降低1.8天）。在安全性方面，erenumab与安慰剂相比没有明显差异。

上个月，以色列制药公司梯瓦（Teva）宣布其预防慢性偏头痛的在研新药fremanezumab在3期临床试验中达到了主要终点，显著地减少了患者平均每月头痛天数。

阿尔德的在研新药eptinezumab是一个针对降钙素基因相关肽（CGRP）的单克隆抗体。3期临床试验结果发现：接受300毫克或100毫克药物输注的患者，每月平均头痛天数从基线的8.6天，分别减少了4.3天和3.9天，两者的减少幅度都高于安慰剂组的3.2天。

综上所述，这4个针对CGRP开发的单抗是目前最优的预防偏头痛的在研药物，其上市有望打破Botox在该适应症的垄断地位。

2、一表看透FDA，EMA和WHO的BCS生物等效豁免法规异同

目前BCS分类方法已在学术、工业和监管领域广泛建立，并且被用于BCS分类I类和III类口服固体速释(IR)制剂豁免体内BA/BE的对比研究。虽然近来在主要监管机构，特别是ICH成员国之间在协调BCS生物豁免实施的某些方面取得了重大进展，但它们之间仍然存在许多不同之处(在日本，BCS生物豁免尚未实施)。本文旨在对比FDA、EMA和WHO在BCS生物豁免指南要求上的异同之处，以便读者更好的理解BCS生物豁免的科学精髓。

口服速释固体制剂BCS生物等效豁免的内在核心

①两种速释(IR)药物制剂/产品由于具有高溶解度和快速溶解特性，在胃肠道内的表现类似于口服溶液；

②一旦API溶解，在胃肠道(GIT)中就不会发生沉淀；

③两种IR制剂在肠道内的所有条件下具有相同的体内溶出曲线，即它们应具有相同的吸收速率和程度。

BCS生物豁免指南文件的梳理

①2000年FDA发布了第一个用于BCS分类I类的速释(IR)固体口服制剂BE豁免的指南《Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System》；

②2001年EMA发布了第一个用于BCS分类I类的速释(IR)固体口服制剂BE豁免的指南《Guideline on the Investigation of Bioequivalence 2001》

③之后， WHO和EMA发布了对于BCS分类I类和III类药物BE豁免的指南《Guideline on the Investigation of Bioequivalence 2010》和《WHO technical report series, No. 992 annex 7. Multisource (Generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability 2015》。

④2015年5月，美国FDA修订了BCS指南《Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System》，将BE豁免范围扩大到BCS分类III类药物。

⑤2015年7月，美国FDA发布了一份新的工业指南草案《Dissolution Testing and Specification Criteria for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Containing Biopharmaceutics Classification System Class 1 and 3 Drugs Guidance for Industry》，为体外溶出度测试提供了建议，并提供了含有BCS I类和III类药物的速释固体口服剂型的规范标准。

其他：为了倡导BCS生物豁免的应用，FDA发布了单品种BE和产品专用指南。国际药学联合会(FIP)出版了44本专著。

FDA、EMA和WHO在BCS生物豁免要求上的对比

                               
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总结

综上，我们可以看出FDA、EMA和WHO对于BCS生物豁免的指南要求尽管存在的局部的不同之处，但整体上要求基本趋于一致。我国CFDA也在2016年5月发布了《人体生物等效性试验豁免指导原则》2016年第87号，因此我们在对于BCS生物豁免的考虑时应该“求同存异”，“求同”就是应该严格基于科学精髓，考虑因素和角度要客观全面，“存异”就是在遇到指南要求不一致时，应该全面尝试和对比，再仔细分析，增加BCS生物豁免成功性。

参考文献

1. Barbara M. Davit, Isadore Kanfer, Yu Chung Tsang and Jean-Michel Cardot. BCS Biowaivers: Similarities and Differences Among EMA, FDA, and WHO Requirements The AAPS Journal, Vol. 18, No.3, 2016 DOI: 10.1208/s12248-016-9877-2

2. US Food and Drug Administration. Draft guidance for industry, waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence studies for immediate-release solid oral dosage forms based on a biopharmaceutics classification system. 2015.

http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM070246.pdf.Accessed 3 Dec 2015.

3. US Food and Drug Administration. Draft guidance for industry, dissolution testing and specification criteria for immediate release solid oral dosage forms containing BCS class 1 and class 3 drugs.2015.

http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM456594.pdf.Accessed 3 Dec 2015.

4. European Medicines Agency. EMA/CHMP/736403/2014 Rev 2, compilation of individual product-specific guidance on dem**tration of bioequivalence. 2015.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2015/07/WC500189274.pdf. Accessed 3 Dec 2015.

5. World Health Organization. WHO technical report series, No.992 annex 7. Multisource (Generic) pharmaceutical products:guidelines on registration requirements to establish interchangeability. 2015. http://apps.who.int/medicinedocs ... 1898en.pdf.Accessed 3 Dec 2015.

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