辅料结构一致性:单微粒定量结构研究揭示不同厂家的微晶纤维素间质量差异

辅料的粉体性质影响药物制剂的产品质量。微晶纤维素(MicrocrystallineCellulose)在片剂中常用作稀释剂,并有一定的润滑和崩解作用。微晶纤维素广泛用于多种类型的固体制剂,不同厂家生产的微晶纤维素的产品名称、型号相同,而制剂企业的使用感受存在差异。

        同一型号的微晶纤维素在化学性质上的差异小、产品执行同一标准,换言之传统的方法难以有效区分不同生产厂家微晶纤维素的质量差异。为此,从辅料粉体精细结构出发,研究、发展辅料精细结构研究方法,获取药用辅料的精细结构的定量信息,并将辅料微粒“结构”与辅料制剂“功能”关联起来,是微晶纤维素研究的一个新策略。

        中国科学院上海药物研究所张继稳课题组、Peter York、许旭等团队合作,以国内外主要生产厂家的微晶纤维素为研究对象,应用高分辨的同步辐射X射线显微断层扫描(SynchrotronRadiation X-ray micro Computed Tomography, SR-μCT)技术,获得微晶纤维素粉体中单颗粒的精细三维结构信息。结果表明,不同生产厂家的相同型号微晶纤维素在表面形态、颗粒大小、空腔结构、颗粒**状态上有明显差异(图1)。

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+ l" T( Y) Z: b# |+ p图1 不同生产企业的同型号微晶纤维素(102型)的单颗粒3D结构

        数学分析方法有助于挖掘和建立复杂、众多参数间的相关性和分类特征。结合主成分分析(Principal ComponentsAnalysis, PCA)和偏最小二乘判别分析(Partial Least SquaresDiscriminant Analysis, PLSDA)方法,将不同厂家、相同型号的微晶纤维素多个单颗粒的结构差异和粉体、制剂的性质相关联。在测定微晶纤维素粉体的休止角、堆密度、振实密度和压缩特性等传统粉体性质,测定微晶纤维素压制片剂的抗张强度、崩解时间、川北方程和片剂径向压力-位移分布等特性后,基于SR-μCT测定各厂家微晶纤维素粉体单颗粒结构,获得其二维断层、三维重构图形,采用PCA-PLSDA方法,将同一型号(102型)不同厂家微晶纤维素产品按照颗粒结构进行聚类分析(图2)。
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图2基于单颗粒结构参数对不同生产企业的同型号微晶纤维素的聚类分析显示,同款102型微晶纤维素间存在明显的差异
; q: x+ i0 ]; Y# V        本研究证实了不同厂家的102型微晶纤维素样品在单颗粒水平上具有形态学的多样性,主要企业的产品标为同一类型,在微粒结构上一致,而个别企业的同款微晶纤维素产品在结构特征、压片特性上明显有别于市场上的其他同型号产品,提示制剂企业在选择该型辅料时应慎重选择,在进行比对研究后确定具体的供应商。本研究在微观水平上定量比较了微晶纤维素的三维结构特征,揭示不同厂家、相同规格产品间的质量差异本质,为使用微晶纤维素的制剂产品一致性评价、确定同款微晶纤维素的可替代产品提供至关重要的依据。该研究于2017年5月10日发表于InternationalJournal of Pharmaceutics(http://www.sciencedirect.com/sci ... i/S0378517317304295)。
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