杨悦丨药品管理法修订系列谈(三):药用原辅料和包材管理制度

杨 悦 沈阳药科大学国际食品药品政策与法律研究中心 引言 2015年8月18日,国务院发布<国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见>(国发〔2015〕44号),其中第十四条为“实行药品与药用包装材料、药用辅料关联审批,将药用包装材料、药用辅料单独审批改为在审批药品注册申请时一并审评审批”。2016年8月10日,CFDA发布<总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告>,决定将药包材和药用辅料由单独审批改为在审批药品注册申请时一并审评审批,并且不再单独核发相关注册批准证明文件。 欧美日等国家和地区对原辅料包材实行自愿前置性备案或药典适用性认证制度,原辅料包材不进行单独许可,在制剂上市审评时,对其使用的原辅料包材进行关联审评和必要的生产设施检查。该制度建立了以上市许可持有人(MAH)为责任主体,原辅料和包材供应商分担质量责任的双重责任追溯体系,具有保护技术秘密、利于审评科学性等多项优点,有利于药品供应链质量保证。 关联审评制度与原单独审评制度相比,已有显著进步,但是与自愿前置性备案或药典适用性认证制度相比,仍存缺陷,如不利于药用辅料包材的研发创新,不利于辅料包材按照制剂需要进行适应性调整,不便于制剂企业储备多个原辅料包材供应商,由于原料药实行审批制,容易引发原料药市场垄断。此外,在关联审评时申报、审评、检查、检验、违法处罚的关联点不清晰,制度整体设计有待完善。 1 关联审评与前置性备案制度的本质区别 原辅料包材从其本质上看,属于药品制剂的组成部分,除药用外,还可能有其他多种其他用途,如在食品、兽药、化工领域的用途等等。对原辅料包材的审批更多的关注点在于其是否能够作为制剂组成部分,能否药用,生产质量体系是否符合质量要求。 (1)独立产品许可与供应商管理的区别 在关联审评制度下,原料药依然核发药品批准文号,是独立产品许可。原辅料和包材与制剂关联审评时,须待关联的药品上市申请获得批准之后,审评部门才给予辅料包材核准编号,提交申请材料的主体只能是原辅料包材的生产企业。从本质上讲,关联审评仍然把原辅料包材作为单独的产品进行管理,而前置性备案制度相当于是对潜在供应商的产品信息进行备案,建立药品制剂和供应商质量追溯体系。 在前置性备案或认证制度下,药品制剂的责任主体是上市许可申请人(或持有人),原辅料和包材都是制剂产品的组成部分,DMF持有人或CEP持有人均是供应商,申请人或持有人对选择哪家原辅料包材供应商的产品负责,也对整个供应链完整性负责。 (2)是否实行持有人制度的区别 我国目前对药品制剂实行上市许可持有人制度,对原辅料包材尚未实行持有人制度。持有人制度允许DMF持有人与生产企业相分离,在美国,DMF持有人可以为个人、合伙企业、公司和协会,该范围同美国药品上市许可申请人/持有人的范围相同。我国关联审评、日本MF、欧盟CEP认证的申请主体均为原辅料包材生产企业,而欧盟ASMF则由使用原料药的药品上市许可申请人申请,实际上欧美对原辅料包材也是实行持有人制度。 对原辅料和包材实行DMF持有人制度,有利于供应商自身资源的优化配置,建立质量体系,监管机构对DMF持有人的监管重点主要在申报技术资料审评和实际生产场地检查和违规处罚方面。 (3)变更灵活性的区别 药品制剂或原辅料包材,特别是新药、新原料药、新辅料的关键技术应处于持续改进,不断完善之中,关联审评制度下,有关资料补充和变更的要求不够清晰,辅料包材与制剂的适应性调整路径不顺畅。 前置性DMF备案或认证独立于制剂申请,其备案技术资料可以及时进行更新和完善。DMF备案时,原辅料包材生产企业可随时向药监部门备案其产品CMC信息,但备案时并不进行实质性审评,仅在有制剂申报时进行关联审评,这样便于原辅料包材根据制剂的需求进行调整。 而关联审评制度下,通过审评的辅料包材是依附于某种特定制剂的,在后续其他制剂申请使用该辅料包材时,不易根据其需求进行适应性调整。 关联审评制度下,有时还涉及原辅料包材技术资料所有权的问题,如果原辅料包材属于研发单位所有,而其不具备生产条件的情况下,原辅料包材技术相当于同时归制剂持有人,原辅料包材研发单位无法获得持续回报,原辅料和包材的研发动力不足,创新动力不足与原有制度设计有一定的关联。 (4)责任追溯体系的区别 前置性DMF或认证制度有利于原辅料包材生产企业(或持有人)和药品上市许可持有人各自承担相应责任,建立双重责任追溯体系。 DMF制度下,DMF持有者属于独立个体,MAH有替代选择余地,一个供应商DMF出现问题,不合适制剂或生产场地因违规被监管机构处以禁令时,MAH可选择其他供应商或更换生产场地。这样,DMF持有人为了使自己的产品能够被更多的制剂所使用,必须主动提高其产品的质量;同时,因为原辅料包材可影响制剂的质量,因此MAH作为责任主体,在选择供应商时,一定会严格进行供应商审计,筛选优质的原辅料包材供应商。因此,DMF制度有利于DMF持有人保证和持续改进其产品质量,也有利于强化MAH的主体责任。 因原辅料原因导致制剂被认定为假药和劣药时,一方面原辅料DMF持有者要受到相应处罚或进口禁令,另一方面,药品上市许可持有人也要受到处罚,承担相应的行政、刑事和民事法律责任。 2 建立我国原辅料、包材DMF制度,明确审评关联点 2.1 建立我国的原辅料、包材DMF制度 我国应在当前关联审评制度的基础上建立适合中国国情的DMF制度,并对原辅料和包材实行DMF持有人制度,即类似药品上市许可持有人的制度,符合药品审评审批改革方向,可以大幅提交药品审评效率。 (1)DMF的适用范围 DMF制度为企业自愿行为,原辅料包材生产企业既可以通过备案DMF让制剂企业参考,也可以将其原辅料包材资料直接包含在IND或NDA申请中。新活性成分、新辅料及改变现有辅料组成比例的预混辅料、新包材适于实行自愿前置性备案或关联提交,而已有国家标准的原料药和辅料则应实行以标准为准的前置性认证管理。 (2)DMF备案阶段 将原辅料包材与制剂申请关联申报改为原辅料包材申请人单独自主备案, CFDA药品审评中心接收备案后,只进行形式审查,审查其资料的完整性,合格即给予编号,纳入DMF数据库,并公开备案编号、类型(原料药、辅料或包材)、原辅料包材名称、生产企业名称、地址等基本信息。资料不完整时可要求生产企业补充资料。 在申报资料方面,建议分为保密部分和公开部分,保密部分主要包括生产信息(包括生产工艺和过程控制、物料控制、关键步骤和中间体的控制、工艺验证和/或评价、生产工艺的开发),在备案时,原辅料包材生产企业应提交全部公开和保密部分,若有制剂申请参考其备案信息时,可将其中公开部分给予制剂申请人,让制剂申请人在制剂申请中提交。 (3)DMF变更程序 原辅料包材生产企业变更其产品时,应及时向药监部门提交其DMF变更信息,同时告知药监部门及受影响的临床试验发起人或上市许可申请人/持有人,发起人或上市许可持有人在评估DMF变更对其制剂影响的基础上,须向药监部门提交相应的补充申请或备案;若DMF变更时,临床试验或上市许可未获批准,则发起人或上市许可申请人也应向药监部门提交变更信息。 (4)DMF转让程序 已备案的原辅料包材DMF可以转让,转让方应书面通知药监部门和参考该DMF的制剂企业;受让方应提交转让接受信和对备案信息的变更情况,详细说明所有权转让带来的信息变更(例如厂址和生产方法等)。参考该DMF的制剂企业在收到书面通知后,应根据变更程序变更其制剂申请。 2.2 关联审评中的关联点调整 (1)关联审评阶段 建议原辅料包材生产企业通过向制剂申请人发送授权信的方式授权制剂申请人关联其备案的DMF,制剂申请人将授权信作为制剂申请资料的一部分提交,原辅料包材生产企业还应向CDE提交授权信,授权其对其DMF进行关联审评。 同时,明确豁免审评的情形,曾被审评合格的DMF用于相同剂型、相同给药途径的药品时,可对其豁免审评。 (2)缺陷沟通方式 关联审评中若发现原辅料包材存在缺陷,将其缺陷细节告知辅料包材生产企业,同时告知制剂申请人存在缺陷,但不告知缺陷细节。缺陷严重时,可暂停审评时钟。原辅料包材生产者应对审评部门反馈的缺陷做出回复并更正,同时告知相关制剂申请人更正。为了上述沟通规范化,应建立标准的审评沟通函制度。 (3)检查与检验 在关联审评过程中,CDE可要求对关联的原料药、新辅料、高风险辅料包材生产企业进行现场检查,其他情况下,监管机构认为有必要时也可进行现场检查,现场检查由CFDA食品药品审核查验中心组织。现场检查时,如有必要,检查人员应抽取连续生产的3批样品送检验机构检验。而已有标准辅料和低风险辅料包材则不须监管机构进行现场检查,主要通过第三方认证和制剂企业供应商审计确保生产过程的合规性,监管机构只对其进行有因检查。 (4)药品上市许可关联审评结论 若经关联审评,认为原辅料包材适用于关联的制剂申请,且批准前现场检查合规,则批准该制剂申请,若原辅料包材不适用于关联的制剂申请或现场检查不合规,则不予批准该制剂申请。 2.3 建立药品生产场地登记制度 建立药品生产场地登记制度,建立药品供应链追溯体系。药品(含原辅料)场地登记制度是简化行政审批,加强过程控制的关键环节,使药品整个供应链实际参与者进入药品监管机构的视野,便于在审评阶段和上市后阶段开展现场检查。 生产场地登记制度有助于药监部门在审评中和上市后开展现场检查。在关联审评时,对原辅料包材生产场地的检查出现违规,将影响制剂上市许可,甚至影响所有在关联审评时使用该原辅料包材的企业。若受影响的制剂有多个原辅料包材备选供应商的情况下,MAH可通过补充申请的方式变更生产场地。 2.4 建立相关数据库 为配合关联审评制度的实施,我国应建立以下数据库1)各类DMF数据库;(2)场地登记数据库;(3)完善常用药用辅料数据库;(4)场地合规检查数据库。 2.5 变更管理程序 我国应建立以风险为基础的上市后变更管理制度。将上市后变更分为重大变更,中等变更和微小变更。重大变更需要事先审评;中等变更备案;微小变更只需要在年度报告中提交变更信息。而对于某些对药品安全性有效性没有潜在不利影响的变更,制剂申请人不须告知药监部门。MAH应主动验证变更的影响并将验证结果包含在补充申请、备案信息或年度报告中。 2.6 原有单独审批制与关联审评制度的衔接 在实行DMF制度之前,关联审批制与关联审评制度应建立过渡期,目的是使原来按照批准文号管理的原辅料和包材,逐步过渡到DMF备案状态,建议缓冲期至少一年时间。 2.7 建立原辅料包材违法处罚制度 辅料包材与药品关联审评制度下,必须明确相关主体法律责任,建立MAH和原辅料包材生产企业的双重责任追溯制度。 在关联审评或者批准前检查中发现关联的原辅料包材存在缺陷,若该缺陷程度不严重,则应提供缺陷信的方式告知辅料包材生产企业和制剂申请人,并责令限期整改;若存在重大缺陷,则应不予批准该药品申请,同时对该原辅料包材生产场地的产品禁止销售或发布进口禁令; 在上市后检查中若发现原辅料生产企业存在缺陷,若缺陷程度不严重,暂时不对公众健康构成威胁,则监管机构可通过警告信告知原辅料包材生产企业缺陷内容,并责令限时整改。若经警告仍未纠正缺陷或缺陷程度较严重时,可视具体情况对原辅料包材生产企业和MAH采取召回,没收,禁止销售,行政扣押,民事罚款或起诉等措施。 结语 建立药用原辅料和包材自主前置性备案程序符合当前审评审批改革的方向,是配合药品上市许可持有人制度实施的关键配套制度,是贯彻上市许可持有人主体责任的关键举措,建议药品监管部门尽快建立符合我国国情的DMF备案制度,并完善与上市许可关联审评的关联节点,建立药品供应链控制体系,提高药用原辅料和包材、制剂创新水平,不断提升产业实力。 本研究得到RDPAC及业内专家的大力支持,在此表示衷心的感谢!课题组成员包括吕旭峰、刘欢、孙莉。 转载此版本请保留出处,并注明转自“国际药政通”(SYPHU-IFDPL)。

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