一文读懂药品的留样和稳定性考察

前言

新版 GMP 第 225 条明确了“留样”的概念：企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。并特别指出，用于产品稳定性考察的样品不属于留样。

对于“稳定性考察”，新版 GMP 专辟“持续稳定性考察”一节，详细规定了各项要求。在有关持续稳定性考察条款中，还有稳定性试验、长期稳定性试验等表述。

目前，不少企业生产与研发的实验室对药品留样、稳定性考察、持续稳定性考察的概念理解的不是很清楚，更无法保证药品研发、生产程序的规范运行。今天我们来梳理下这三个概念。

留样

考察目的：用于药品质量追溯或调查物料、产品

考察对象：主要针对每批生产的市售产品；和工艺中涉及的物料

考察时间、频次：留样应保存至药品有效期后一年；除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料留样至少保存至产品放行后二年；每年需要进行目检观察

考察环境：与产品标签上贮存条件一致

考察批次：每批产品均有留样，用于制剂生产的原辅料每批均需有留样

考察项目：目检观察或对物料进行鉴别

考察需量：全检两倍量（无菌检查和热原检查等除外）

稳定性考察

考察目的：考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。

考察对象：产品研发阶段需要进行影响因素试验（无包装）、加速试验（市售包装）、长期稳定性研究试验（市售包装）；产品批准上市后首次投产前三批应进行长期稳定性试验；需要对中间产品的稳定性进行考察，确定中间产品的贮存期限。

考察时间、频次：影响因素试验考察 10 天，于第 5 天、10 天取样；加速试验考察 6 个月，于第 1 个月、2 个月、3 个月、6 个月末分别取样一次，按照稳定性重点考察项目检测；长期稳定性考察至少与药品有效期考察时间等长，前 12 个月，每 3 个月取样一次，之后与第 18 个月、24 个月、36 个月分别取样进行检测，将结果与 0 月比较以确定有效期。

考察环境：影响因素试验、加速试验、长期稳定性考察试验按《中华人民共和国药典》规定进行。

考察批次：影响因素试验为一批产品外，其他考察均需要进行三批产品的稳定性考察。

考察项目：考察项目应全面反映药品质量变化情况。

考察需量：按照取样频次、考察项目所需的检验量、产品批准上市前预先确定的产品有效期确定稳定性考察所需供试品量。

持续稳定性考察

考察目的：在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的要求。

考察对象：主要针对市售包装产品，但也需兼顾待包装产品；产品生产过程中如发生重大变更或生产工艺、包装材料发生变更时需要进行稳定性考察；返工或回收工艺考察时应进行稳定性考察。

考察时间、频次：持续稳定性考察的时间应涵盖药品有效期，取样时间参照长期稳定性考察取样时间间隔。

考察环境：贮存条件应采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件。

考察批次：至少每年应考察一个批次，除非当年没有生产。

考察项目：考察项目应全面反映药品质量变化情况。

考察需量：与长期稳定性考察类似。

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