创新药研发中0期临床试验的相关问题探讨

随着我国创新药研发能力的不断提高,国内的申办者、合同研究组织(CRO)和临床试验研究者对于传统意义上的Ⅰ～Ⅲ期临床试验的分期、各期的研究目和设计的基本思路已有比较清晰的了解,而在近年来一些跨国公司的创新药研发过程中,时有提及0期临床试验,为了更好地理解此方面内容,本文就创新药0期临床试验的相关问题进行探讨。

0 r3 H  ~3 Q- f* z1 产生背景
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    0期临床试验又称为“微剂量”试验,是探索性创新药研究(exploratoryIND)中的一种研究方法,其概念的提出和实施源于2004年3月美国食品药品监督管理局(以下简称FDA)发布的一篇题为“新药研发关键路径的挑战与机遇”的报告[1]。在该报告中,FDA对1993-2003年期间批准创新药的情况以及企业用于创新药研发的时间和资金投入进行了统计分析,结果显示,企业投入的时间和资金越来越多而批准的创新药数量越来越少。这一现象使得FDA对创新药研发的思路提出观点,希望通过使用更多更有效的研究方法,提高创新药研发的成功率。
为了实现这一目标并落实于具体方法中,FDA于2006年1月发布了“探索性IND研究”的指导原则
$ y3 c  r5 e3 m: x[2],提出在进行传统的Ⅰ期临床试验之前,开展小规模人体“微剂量”研究的思路,也被称为0期临床试验。
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# U7 t1 u% z2 z% H9 h( [2 f2 研究思路与方法

, x7 |0 m( u4 F$ }" ~' M- g$ M: x2.1 “微剂量”的定义 指低于通过临床前毒理学.研究获得的动物安全性数据而推导出的拟用于人体可能产生临床药理学作用剂量的1/100,同时,最大剂量不超过100μg的剂量。

5 O+ W3 G) _2 e/ @# `2.2 研究目的 通过对结构相似的一组不超过5个化合物或剂型进行“微剂量”研究,同时获得包含蛋白结合率、酶抑制率等的人体药动学数据(PK)、包含与靶点的结合情况相关的药效动力学数据(PD)以及采用各种影像学研究手段获得人体组织分布情况,便于早期从一组候选化合物中确定最有研发价值的一个先导化合物进行Ⅰ期临床试验及后续的研发。另外,尽早了解先导化合物在人体的代谢特征,对于非临床安全性研究的动物选择、提高动物试验结果的预测价值也是非常有意义的。2.3 研究方法 通常采用少量受试者进行单剂量或不超过7d的多剂量给药的研究。

2.4 优势 与传统的临床试验相比,由于其开展研究的剂量很低,受试者数量少,给药时间短,因此,可能带来的临床试验风险较常规的Ⅰ期试验更小;由此,所需要的用于支持临床试验的非临床安全性数据也可少于常规的Ⅰ期试验,这使得研究药物可以更早地进入人体试验,通常情况下,采用Ⅰ～Ⅲ期传统临床试验研发模式需进行9～18个月的非临床研究,而采用0期探索性创新药研发模式仅需进行3～6个月的非临床研究;通过人体低剂量的研究获得PK,PD和药物与靶点的相互作用信息,对于化合物的筛选效率,优于非临床研究和传统的临床试验。因此,采用新方法进行研究利于更早获得候选化合物对靶点的活性,这是导致Ⅲ期临床试验常见的原因之一;利于更早更快地做出研发决策;利于更早剔除不适于开发的化合物,减少投入。
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6 j/ I& S- s- t5 h3 m2.5 不足 由于0期试验采用的剂量不产生临床药理学作用,因此,在研究中,不能获得人体的安全性和耐受性数据,尤其不能确定人体最大耐受剂量,因此,从整体研究的角度分析,可能会延迟进入Ⅱ期试验的时间。另一方面,0期研究并不适合每一类药物,目前通常只推荐在肿瘤、心血管疾病和神经系统疾病等严重威胁生命的疾病领域药物研发中使用。

2.6 需要探讨的问题 在开展0期试验的过程中,还存在一些需要不断研究和探讨的问题,比如对于进行0期试验的受试者,是否可以在药物经过清洗期之后重复给药,获得便于比较的数据,并是否需要额外提供更多的非临床安全性数据予以支持尚需探讨;对于0期试验的剂量选择,是否可以通过此剂量获得充分可靠的反应药物与靶点相互作用的影像学数据,也需要探讨。
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7 y( P; T% @+ \9 d2.7 相关的非临床研究 关于支持0期研究的非临床毒性研究资料要求,在FDA相关文件中并没有十分清楚的阐述。欧盟曾于2004年发布了“关于支持单剂微剂量临床试验的非临床安全性研究的观点”[3],对需要提供的非临床安全性研究支持数据提出了一些考虑,2010年1月FDA公布了ICH:M3(R2)指导原则[4],其中对采用0期试验的非临床安全性数据要求提出了更为具体的建议———对于最多5次给药、总剂量不超过100μg的试验,可由在1种种属上(通常是啮齿类)进行的、采用临床给药途径的扩大的单剂量毒性试验,以及合适的药理学特征描述来支持;对于最多5次给药、最高给药量为100μg・次-1的试验,可由在1种种属上(通常是啮齿类)进行的、采用临床给药途径的7d毒性试验、以及该未标记化合物的遗传毒性评估与合适的药理学特征描述来支持。上述非临床研究的结果,也是0期临床试验起始剂量和最大剂量设计的依据。

; S* y2 S/ F  M- j* }5 G3 与国内批准的小规模人体试验的区别

  E" }& p" m( Z  E$ r; v, H近年来,在我国极个别创新药批准进行临床试验时,首先批准少量受试者进行小规模的人体试验。这类研究和上述的0期临床试验不同。0期试验主要从有效性进行考虑,利于提高研发效率,尽早明确有前景的先导化合物和剔除没有优势的化合物,而我国批准的特殊人体试验主要从安全性进行考虑,在小范围受试者中进行以安全性为目的的人体研究,从而获得安全性信息,确定基于安全性问题后续研究是否继续或了解在更大量受试者中进行研究应关注的安全性问题,从严格意义上说,是Ⅰ期试验的一部分,也可以称为Ⅰa期,而非0期。

" l5 e7 q- Y6 E# [- {4 展望

鼓励制药企业更快更有效地研发创新药,使患者更多更早地受益,是药政管理部门的使命,而不断寻求新思路和新方法用于创新药的研发是制药企业、药政管理当局和科学家们共同努力的方向。近年来,生物标记物、模型和模拟技术、定量药理学、适应性研究设计等新的研发方法和技术已使创新药研发取得了跨越式的进步,而“微剂量”研究的使用,也成为药物筛选中有价值的武器之一[5]。一方面,由于目前我国制药企业在创新药研发能力上与先进国家和地区的跨国制药企业相比,还显得十分不足,需要通过此方法去筛选和确定候选化合物的机会并不多;另一方面,即使在有丰富创新药研发经验的欧美国家跨国制药企业,该方法的应用也不普遍,主要有几个原因:第一,由于各大企业已建立起一套系统化、规模化并经过长期运营的相对成熟的药物研发系统,该新方法的引入需要时间、人员和整个系统去适应,需要一个过程;第二,“微剂量”研究并不能预测药理学剂量,而这对于后续临床试验十分重要;第三,可能会延长进入Ⅱ期的时间;第四,此研究旨在尽早淘汰没有前景的药物,而对于研发者,没有人会认为自己研发的药物是失败,因此,从主观上接受的积极性并不高。

3 `# ^0 B; t4 I对于创新药研发而言,采用“微剂量”的0期临床试验只是研发方法中的一种,从实施的效率而言,并不完美,还需通过时间和实践的检验;作为其支持依据的非临床研究和评价,也需要在实践中不断探索。但无论如何,新方法的出现,为我们研发创新药提供了更丰富的手段,我们不断借鉴先进国家和地区在创新药研发技术新成果中的精华内涵,将会使我国创新药研发能力提高得更快更稳健。
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0 j5 ~( v( U" \[3] EMEA.Positionpaperonnon2clinicalsafetystudiestosupport
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[4] FDA.GuidanceforIndustry,M3(R2)NonclinicalSafetyStudies
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4 z. d9 _( i2 Q( B, f+ V" |知识：新药研发新理念：0期临床试验
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   近年来，无论是跨国制药公司还是小型制药公司都在缩减成本，减少开支，以控制临床研发的风险。据报道，药物开发失败花费的75%左右都在早期临床阶段，因为药物的毒性很难预料。统计还表明，从临床1期剔除的药物有40%左右是因为药代动力学不佳。

( [( {' h. U5 M+ a  为了更好地控制新药研发过程中的临床风险，使更多的有效化合物能够尽快上市，美国食品和药物管理局（FDA）在2006年发布了探索性IND研究指导原则，也就是我们所说的临床1期前研究，即0期临床试验。

2 a: S4 E* h5 G3 p3 s: T. s" I  0期临床试验风险较小
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  0期临床试验是指活性化合物在完成临床前试验后，但还未正式进入临床试验之前，允许研制者使用微剂量(一般不大于100微克，或小于1%的标准剂量) 在少量人群(6人左右，健康志愿者或者病人)进行药物试验以收集必要的有关药物安全及药代动力学的试验数据。它的优势在于能够花费相对较少的资金，获取药物的相关实验数据。如果药物在0期临床试验出现安全问题，可以及时调整临床1期试验，甚至放弃临床1期试验，从而减少不必要的浪费。
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  从另一方面讲，有了0期临床试验的药代动力学和安全性数据，可以更加科学地制定临床1期试验的方案，从而加快药物后期的临床试验，进而加快药物上市。在风险控制方面，0期临床试验研究由于剂量很低、受试者数量少、给药时间短，因此可能带来的临床试验风险也较小。

  但并不是所有的药物都适合。进行0期临床试验的前提是首先必须明白药物的具体作用机制，不然很可能会在0期临床试验的基础上得出错误的结论；其次为了评价药物的靶向作用，必须事先建立如正电子放射断层造影术等药物的微量检测方法，以及合适的处理过程，另外生物标记物也应该事先确立；再者就是化合物的治疗指数应该高，如抗癌药物，以便在较短的治疗过程中充分显示疗效。  
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0期试验同时应有必要的治疗

  在进行0期临床试验时，必须要考虑微剂量药物所带来的后果，因为有限的药物暴露量，几乎没有什么治疗作用。这一点可能会影响患者的参与兴趣，进而阻碍患者的招募进程。因此，首先必须让所招募的患者明白0期临床的性质和意义，在0期治疗的同时，也需要开展其他的辅助治疗，以免耽误病人的治疗。另外，0期试验的调研者也有义务在临床试验结束之后提供必要的治疗。
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7 S9 I* |" G% X7 x0 g5 \4 w   雅培公司在2007年首先进行了抗肿瘤药ABT-888的0期临床试验。ABT-888是一种多聚ADP-核糖抑制剂。雅培进行0期临床的目的是寻找服药患者体内生物标记变化。在0期临床试验中，他们确立了抗癌药物ABT-888的有用生物化学和药代动力学特性。并且通过试验结果，雅培公司避免了在后期的临床试验中的单一疗法，而选择了组合疗法，从而加速了ABT-888的开发。目前该化合物已经进入到了临床3期的试验研究。

   0期临床研究离我们并不远
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  从目前来看，进行0期临床试验的厂家还不算多。一方面可能是一些厂家对于0期临床试验还持观望态度，大型制药公司基本都有一套比较成熟的临床研发系统，0期临床的引入并不能和他们的临床研究系统和理念立即磨合，这需要药政部门和制药企业不断地探讨和相互适应。另一方面，0期临床试验本身也存在一些不足之处，微剂量并不能真实反映药理学剂量所产生的药效。现在进行0期临床实验的目的是加快药物的整体开发效率，但在没有经验时，药厂可能会认为这反而会延缓药物进入后期的临床试验研究阶段。

, W" c) ~4 z2 W& ?: I  FDA的0期临床试验指导原则对于我们来说或许是一个很好的借鉴。我国目前没有关于0期临床试验相应的规范和法规，而且临床试验的整体水平相比欧美等国还有很多不规范和待完善的地方。在“十二五”期间，要提高我国的新药创新能力，我国的创新药物格局也会发生一系列的转变，前提是相关配套的软硬件都达到要求，相关法律法规都与国际接轨。
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6 Q0 o; Z, P  k& m  0期临床试验仅仅是临床试验的一种研究方法，但它体现了一种研究理念。现在我国的创新药物还不多，随着国家对创新投入的增加，我国企业接触到正规药物临床试验的机会也会增多。因此，我们应了解并掌握国际上先进药品研发手段，从较高的起点上追赶制药业的前沿。
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来源：网络知识
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