辽宁省药品研制现场临床试验核查细则(试行)

辽宁省药品研制现场临床试验核查细则(试行)
　　药品注册研制现场核查，是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请的研制情况进行实地确证，对原始记录进行审查，确认申报资料真实性、准确性和完整性的过程。
药物临床试验现场核查主要是对临床试验情况进行现场核查。必要时，可对临床试验用药物制备条件及情况进行现场核查，对临床试验用药物进行抽查检验。
药物临床试验核查应核查临床试验情况、记录等与申报资料的一致性、真实性、可追溯性。
　　一、人体生物等效性试验（BE）/人体药代动力学试验（PK）项目核查细则
　　1.临床试验条件
　　1.1临床试验单位及相关专业具备承担药物临床试验的资格1.1.1所开展的临床试验品种必须与资格认定专业相符；
　　1.1.2机构和/或伦理委员会整改期间不得承接新的项目；
　　1.1.3临床试验专业整改期间不得承接新的试验项目；
　　1.1.4核对项目开始实施时间与《药物临床试验批件》时间相符性。
　　1.2是否具有《药物临床试验批件》及伦理委员会批件
　　1.2.1是否有国家局批示的《药物临床试验批件》且批件是否在有效期内；
　　1.2.2伦理委员会人员组成符合药品临床试验质量管理规范(GCP)要求；
　　1.2.3有与项目对应的伦理委员会审核记录、投票记录和审核结果记录；
　　1.2.4当试验过程中出现方案修改、知情同意书修改、严重不良事件（SAE）等情形时，能及时审查或召开会议；
　　1.2.5对试验时间超过2年（含2年）的试验项目进行跟踪审查，有审查记录；
　　1.2.6伦理审批件的内容与执行的方案和知情同意书版本号一致。
　　1.3伦理审查记录完整真实
　　1.3.1有出席伦理审查会议人员签到表、委员讨论意见的会议原始记录；
　　1.3.2委员会表决票数及审查结论保存完整，且与伦理批件内容一致。
　　1.4临床试验管理制度的制定与执行情况是否一致
　　1.4.1专业管理制度完善并具备可操作性；
　　1.4.2 标准操作规程（SOP）能够涵盖临床试验所涉及的重要环节(如可能影响试验结果、过程规范性等)，内容完整并具备可操作性；
　　1.4.3 SOP修订及时，以往历史版本保存完整，并具有修改SOP的SOP。
　　1.5试验人员从事过该项研究工作，其承担的相应工作、研究时间是否与原始记录和申报资料的记载一致
　　1.5.1具有与试验项目相符合的人员，包括主要研究者、研究者、临床护士、药物保管员等，人员具有相关专业和职称，组成符合GCP要求；
　　1.5.2试验人员经过GCP相关法规、药物临床试验技术的院外培训；试验开始前人员均经过试验项目培训，参与试验的研究人员严格遵循临床试验方案和相应SOP。
　　1.6临床试验设备、仪器是否与试验项目相适应，其设备型号、性能、使用记录等是否与申报资料一致
　　1.7临床试验项目相关检验具备对应项目的室间质评合格证书
　　1.8临床试验合同经费必须覆盖临床试验所有开支（含检测、受试者营养/交通费补贴、研究者观察费等）
　　1.9申办者/合同研究组织（CRO）按照GCP原则、方案及合同承担相应职责的文件或记录。
　　2.临床试验
　　2.1知情同意书签署
　　2.1.1已签署知情同意书数量与总结报告中的筛选和入选病例一致；
　　2.1.2所有知情同意书签署的内容完整、规范；
　　2.1.2.1知情同意签署时间应晚于伦理批准时间，记录违规例数；
　　2.1.2.2知情同意时间等信息在住院病历或研究病历上有记录；
　　2.1.2.3知情同意书由受试者本人或其法定代理人、监护人签署（必要时，对受试者电话核实，以了解其参加过该项临床试验，知情等情况）；
　　2.2临床试验药物
　　2.2.1试验用药品的批号是否与质量检验报告、临床试验总结报告、申报资料对应一致；
　　2.2.1.1试验药物在符合生产质量管理规范（GMP）条件下生产的相关证明文件；
　　2.2.1.2试验用药物的包装与标签符合试验方案和GCP要求；
　　2.2.1.3试验用药品的来源和质检具有合法性（对照药的合法来源证明为质检报告、药品说明书和包装标签等）；
　　2.2.2试验用药品的接收、使用和回收是否有原始记录，发放者是否均有签名，药物的接收数量、使用数量及剩余数量之间的关系是否对应一致；
　　2.2.2.1试验用药品的接收、发放、使用、回收有原始记录，与数量一致；
　　2.2.2.2试验用药品的保存条件符合试验方案要求，药品保存条件发生温湿度异常后应有报告和处理记录；
　　2.2.2.3药物发放须遵循方案的随机原则，破坏随机应有报告和处理记录；
　　2.2.2.4受试者用药应有记录；
　　2.2.3试验用药品的用法用量及使用总量是否与受试者用药原始记录、临床试验报告对应一致；
　　2.2.3.1入组病例所给予试验用药物的剂量、间隔和给药途径与试验方案要求、临床试验报告对应一致；
　　2.2.4试验药物及参比制剂应留样保存。
　　2.3试验数据溯源
　　2.3.1申报资料总结报告中筛选、入选和完成临床试验的病例数与中心小结表一致；
　　2.3.2受试者鉴认代码表等资料应具有受试者身份鉴别信息（含姓名、身份证号、联系方式等），核查受试者真实性；
　　2.3.3病例报告表（CRF）记录的数据和信息能够溯源；
　　2.3.3.1 CRF数据与检验、影像、心电图、内窥镜等检查结果一致，记录不一致和不能溯源的例数；
　　2.3.3.2 CRF数据与数据库一致，记录不一致的信息；
　　2.3.3.3 CRF数据和信息与临床试验方案一致，记录不一致的数据和例数；
　　2.3.4有无SAE记录，是否与临床总结报告一致
　　2.3.4.1临床试验中发生的不良事件（AE）或SAE记录完整，原始研究病历及CRF、总结报告AE或SAE记录是否一致；
　　2.3.4.2临床试验中发生的AE或SAE，应进行与试验药物相关性判断和记录，并纳入统计分析；
　　2.3.4.3发生的SAE有处理和报告记录，与总结报告一致；
　　2.3.4.4检查原始记录SAE漏报例数和次数；
　　2.3.5有无合并用药记录，是否与临床总结报告一致
　　2.3.5.1 CRF合并用药记录与原始记录一致，检查并记录漏填例数；
　　2.3.5.2记录合并用药例数，注明合并禁用药物例数，检查合并用药和禁用药物是否按照方案要求在总结报告中处理；
　　2.3.6采集生物样本的相关记录完整、规范；
　　2.3.6.1生物样本的标示含有项目名称、受试者编码、采集时间点等信息，具有唯一性；
　　2.3.6.2生物样本采集、预处理、保存、转运原始记录完整；
　　2.3.6.3血样采集时间与计划时间的变化与总结报告一致；
　　2.3.6.4不稳定生物样本采集、预处理过程记录与方案要求一致。
　　3.生物样本检测部分
　　3.1具备与试验项目相适应实验室检测设备
　　3.1.1检测设备的型号、性能、使用记录等与申报资料一致；
　　3.1.2分析测试的关键试验设备、仪器有相关维护记录。
　　3.2计算机管理系统
　　3.2.1是否开启源计算机和工作站稽查系统；
　　3.2.2计算机和工作站是否有个人账户设置。
　　3.3试验原始记录完整
　　3.3.1试验原始记录应包括试验单位、人员、日期、条件、试验过程、计算、试验结果等；
　　3.3.2生物样本处理的原始记录与方案和总结报告一致；
　　3.3.3血药浓度数据与对应标准曲线计算应一致。
　　3.4生物样本的管理轨迹可溯源
　　3.4.1生物样本有接收、入库、存放的原始记录（含样本的标示、数量、来源、转运方式和条件、到达日期、到达时样本状态等信息），异常情况或与规定条件偏离均记录；
　　3.4.2应有生物样本保存场所和设备的温控原始记录，偏离均记录；
　　3.4.3贮存的生物样本有领取、存入的原始记录；
　　3.4.4规定期限内，生物样本有留样保存的原始记录。
　　3.5图谱上文件编码/测试样本编码与受试者生物样本编码的对应关系记录能够溯源
　　3.6纸质图谱包含完整的信息，与数据库中电子图谱一致
　　3.6.1未知样本、方法学验证样本及随行标准曲线、质量控制（QC）样本图谱，能够在源计算机溯源，记录检查数量以及不一致和不可溯源的数量；
　　3.6.2未知样本、随行标准曲线、QC样本图谱进样或采集时间与试验时间顺序对应一致，记录检查数量以及不一致和不可溯源的数量；
　　3.6.3未知样本、随行标准曲线、QC样本的图谱进样时间与仪器使用时间对应一致，记录不一致和不可溯源的数量。
　　3.7图谱数据与总结报告对应一致，记录不一致和不可溯源的数量
　　3.8核查手动积分的数据和SOP
　　3.8.1核查手动积分的图谱，手动积分前后结果、数量、原因在总结报告中有分析和说明；
　　3.8.2核查并记录影响最大浓度（Cmax）、浓度-时间曲线下面积（AUC）等影响BE评价数据的手动积分。
　　3.9复测生物样本应有复测数量、复测原因、采用数据的说明
　　3.10血药浓度/药代动力学/生物等效性的分析计算数据及结果在相应的软件上可重现，且与总结报告一致。
　　二、II、III期临床试验项目核查细则
　　1.临床试验条件
　　1.1临床试验单位及相关专业具备承担药物临床试验的资格1.1.1所开展的临床试验品种必须与资格认定专业相符；
　　1.1.2机构和/或伦理委员会整改期间不得承接新的项目；
　　1.1.3临床试验专业整改期间不得承接新的试验项目；
　　1.1.4核对项目开始实施时间与《药物临床试验批件》时间相符性。
　　1.2是否具有《药物临床试验批件》及伦理委员会批件
　　1.2.1是否有国家局批示的《药物临床试验批件》且批件是否在有效期内；
　　1.2.2伦理委员会人员组成符合GCP要求；
　　1.2.3有与项目对应的伦理委员会审核记录、投票记录和审核结果记录；
　　1.2.4当试验过程中出现方案修改、知情同意书修改、SAE等情形时，能及时审查或召开会议；
　　1.2.5对试验时间超过2年（含2年）的试验项目进行跟踪审查，有审查记录；
　　1.2.6伦理审批件的内容与执行的方案和知情同意书版本号一致。
　　1.3伦理审查记录完整真实
　　1.3.1有出席伦理审查会议人员签到表、委员讨论意见的会议原始记录；
　　1.3.2委员会表决票数及审查结论保存完整，且与伦理批件内容一致。
　　1.4临床试验管理制度的制定与执行情况是否一致
　　1.4.1专业管理制度完善并具备可操作性；
　　1.4.2 SOP能够涵盖临床试验所涉及的重要环节，内容完整并具备可操作性；
　　1.4.3 SOP修订及时，以往历史版本保存完整，并具有修改SOP的SOP。
　　1.5试验人员从事过该项研究工作，其承担的相应工作、研究时间是否与原始记录和申报资料的记载一致
　　1.5.1具有与试验项目相符合的人员，包括主要研究者、研究者、临床护士、药物保管员等，人员具有相关专业和职称，组成符合GCP要求；
　　1.5.2试验人员经过GCP相关法规、药物临床试验技术的院外培训；试验开始前人员均经过试验项目培训，参与试验的研究人员严格遵循临床试验方案和相应SOP。
　　1.6临床试验设备、仪器是否与试验项目相适应，其设备型号、性能、使用记录等是否与申报资料一致。
　　2.临床试验记录
　　2.1知情同意书签署
　　2.1.1已签署知情同意书数量与总结报告中的筛选和入选病例一致；
　　2.1.2所有知情同意书签署的内容完整、规范；
　　2.1.2.1知情同意签署时间应晚于伦理批准时间，记录违规例数；
　　2.1.2.2知情同意时间等信息在住院病历或研究病历上有记录；
　　2.1.2.3知情同意书由受试者本人或其法定代理人、监护人签署（必要时、对受试者电话核实，以了解其参加过该项临床试验，知情等情况）。
　　2.2申报资料总结报告中筛选、入选和完成临床试验的病例数与实际临床试验病例数一致
　　2.2.1按符合技术规范的方案执行入排标准，筛选成功率；
　　2.2.2受试者在规定时间内不得重复参加临床试验。
　　2.3临床试验药物
　　2.3.1试验用药品的批号是否与质量检验报告、临床试验总结报告、申报资料对应一致；
　　2.3.1.1有试验药物在符合GMP条件下生产的相关证明文件；
　　2.3.1.2试验用药物的包装与标签符合试验方案和GCP要求；
　　2.3.1.3试验用药品的来源和质检具有合法性（参比药物的合法来源证明为购药发票、质检报告、药品说明书和包装标签等）；
　　2.3.2试验用药品的接受、使用和回收是否有原始记录，发放者是否均有签名，药物的接受数量、使用数量及剩余数量之间的关系是否对应一致；
　　2.3.2.1试验用药品的接收、发放、使用、回收有原始记录，与数量一致；
　　2.3.2.2试验用药品的保存条件符合试验方案要求，药品保存条件发生温湿度异常后应有报告和处理记录；
　　2.3.2.3药物发放须遵循方案的随机原则，破坏随机应有报告和处理记录；
　　2.3.2.4受试者用药应有记录，如受试者日记卡等；
　　2.3.3试验用药品的用法用量及使用总量是否与受试者用药原始记录、临床试验报告对应一致；
　　2.3.3.1入组病例所给予试验用药物的剂量、间隔和给药途径与试验方案要求、临床试验报告对应一致。
　　2.4试验数据溯源
　　2.4.1申报资料总结报告中筛选、入选和完成临床试验的病例数与分中心小结表及临床试验病例数一致；
　　2.4.2受试者鉴认代码表等资料应具有受试者身份鉴别信息（含姓名、住院号/门诊就诊号、身份证号、联系方式等），核查受试者真实性；
　　2.4.3 CRF记录的数据和信息能够溯源；
　　2.4.3.1 CRF数据与检验、影像、心电图、内窥镜等检查结果一致，记录不一致和不能溯源的例数；
　　2.4.3.2 CRF数据与受试者住院病历、门诊/研究病历中入组、用药医嘱、访视、病情记录等一致，记录不一致和不能溯源的例数（必要时，可通过医院计算机应用系统（HIS）核查门诊就诊信息）；
　　2.4.3.3 CRF数据与数据库一致，记录不一致的信息；
　　2.4.3.4 CRF数据和信息与临床试验方案一致，记录不一致的数据和例数；
　　2.4.4有无SAE记录，是否与临床总结报告一致
　　2.4.4.1临床试验中发生的AE或SAE记录完整，原始研究病历及CRF、总结报告AE或SAE记录是否一致；
　　2.4.4.2临床试验中发生的AE或SAE，应进行与试验药物相关性判断和记录，并纳入统计分析；
　　2.4.4.3发生的SAE有处理和报告记录，与总结报告一致；
　　2.4.4.4检查原始病历（住院病历、门诊/研究病历）记录SAE漏报例数和次数；
　　2.4.5有无合并用药记录，是否与临床总结报告一致；
　　2.4.5.1 CRF合并用药记录与门诊/住院病历一致，检查并记录漏填例数；
　　2.4.5.2记录违背方案的合并用药例数，注明违背方案的合并禁用药物例数，检查违背方案的合并用药和禁用药物是否按照方案要求在总结报告中处理；
　　2.4.6申报资料总结报告中筛选、入选和完成临床试验的病例数与分中心小结表及临床试验实际病例数一致；
　　2.4.6.1偏离和/或违背方案应有相关记录和处理措施，应与统计分析报告和总结报告相一致，记录偏离和/或违背方案的例数和次数；
　　2.4.7统计报告是否与临床试验总结报告一致；
　　2.4.7.1数据库的数据与统计分析报告一致，记录不一致的数据；
　　2.4.7.2数据锁定后的修改应有记录及解释；
　　2.4.7.3统计分析报告与临床试验总结报告一致。
　　3.委托研究
　　其他部门或单位进行的研究、检测等工作，是否有委托证明材料；委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致；被委托机构出具的报告书或图谱是否为加盖其公章的原件；必要时，可对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情况。
　　三、出现下列情况，视为拒绝或逃避检查
　　1.拖延、限制、拒绝检查人员进入被检查场所或者所在区域，或者限制检查时间的；
　　2.无正当理由不提供或者规定时间内未提供与检查相关的文件、记录、票据、凭证、电子数据等材料的；
　　3.以声称相关人员不在，故意停止工作等方式欺骗、误导、逃避检查的；
　　4.拒绝或者限制拍摄、复印、抽样等取证工作的；

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