CDE-阿法替尼片审评概述

发布日期： 20170210 栏　　目： 主　　题： 阿法替尼片 内　　容： 阿法替尼片审评概述     肺癌是全球范围内发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，也是我国恶性肿瘤发病的第一位。肺癌患者中约 85%为非小细胞肺癌。当前非小细胞肺癌治疗方法为依据临床分期、组织病理学类型和基因突变等因素综合选择，其中靶向治疗已经成为有特定基因突变类型患者的首选和主要的治疗药物，目前我国已经批准上市了第一代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂用于治疗晚期非小细胞肺癌，包括吉非替尼（易瑞沙？）、厄洛替尼（特罗凯？）和盐酸埃克替尼（凯美纳？），这些药物均是可逆地结合并抑制EGFR酪氨酸激酶结构域，尽管可使患者最初产生临床应答，最终几乎均会产生耐药和疾病进展。克服肿瘤细胞对EGFR酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药的有效策略之一则是应用亲和力较高、不可逆且选择性结合EGFR酪氨酸激酶结构域的小分子抑制剂进行治疗。     阿法替尼（Afatinib， Giotrif？）是勃林格殷格翰公司研制开发的不可逆结合的第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，2013年7月12日首先获美国FDA批准上市，之后获得EMA批准，用于具有EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌治疗。2016年3月和4月又分别获EMA和美国FDA批准增加“含铂化疗失败的鳞状组织学非小细胞肺癌”适应症。此次在我国批准用于“具有表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌”，推荐剂量为40mg，每日一次。     支持阿法替尼在我国批准单药治疗EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌的主要依据来自研究1200.22( LUX-Lung 2), 1200.23（LUX-Lung 1）, 1200.32（ LUX-Lung-3）,1200.34(LUX-Lung-6）, 1200.42 (LUX-Lung-5）。     1200.32（III期，n=345）、1200.34(III期，n=364,包括中国患者327例）、1200.22（II期，n=129）是在初治的具有EGFR敏感突变的NSCLC患者中开展的研究，1200.23（IIb/III期，n=585,包括中国患者109例）、1200.42（III期，n=1154,包括中国患者140例）是在既往经过EGFR TKI治疗后进展的NSCLC患者开展的研究。LUX-Lung-3是全球范围内开展的一项在IIIB/IV期EGFR敏感突变的非小细胞肺腺癌患者中的随机、开放、对照、III期国际多中心临床试验，对比阿法替尼（40mg，每天一次，每21天为一疗程）和标准化疗（培美曲塞500mg/m2，顺铂75mg/m2，第1天给药，每21天为一疗程，6个疗程）的安全有效性。结果表明，阿法替尼组的中位无进展生存时间（PFS）为11.14月，化疗组为6.9月，HR=0.58，p=0.0004，研究者和独立评估结论一致。LUX-Lung-6研究是在亚洲国家（包括中国、韩国、泰国）进行的一项多中心、随机、开放、对照的III期国际多中心临床试验。该研究设计与研究LUX-Lung-3基本相同，只是对照组化疗方案不同，改为吉西他滨+顺铂（吉西他滨1250mg/㎡d1，d8/顺铂75mg/㎡d1，21天为一个疗程，最多6个疗程）。结果同样证实阿法替尼相对化疗组的优势，试验组和对照组中位PFS分别为11.01月和5.59月，HR=0.300，p＜0.0001。两项研究的亚组分析结果显示，无论性别、年龄、PS状态、吸烟史和EGFR突变类型，阿法替尼组PFS均能获益，且获益具有统计学意义。其它试验也提供了进一步支持性结果。总体上，这些临床试验结果显示，阿法替尼作为一线和二线治疗对有EGFR突变的晚期和转移性非小细胞肺癌患者均可带来PFS的延长，提高肿瘤缓解率和疾病控制率，改善疾病相关症状和总体健康状态，并延缓症状恶化。中国患者、亚洲患者和总体人群的疗效相当。     支持肺鳞癌适应症主要依据来自研究1200.125(LUX-Lung8)。该研究为随机、开放、国际多中心Ⅲ期临床试验，比较阿法替尼与厄洛替尼在经一线铂类化疗后进展的肺晚期鳞状细胞癌患者二线治疗。共随机入组669名患者（阿法替尼335名，厄洛替尼334名），其中包括台湾和中国大陆人群75例（阿法替尼组42例/厄洛替尼组33例）。研究结果表明，阿法替尼治疗患者的主要终点中位PFS相比厄洛替尼治疗患者有统计学意义的显著改善（阿法替尼2.43个月，厄洛替尼1.94个月；风险比 [HR] 0.822；95%置信区间 [CI] 0.676-0.998；p=0.0427）。阿法替尼的治疗效应PFS在各亚组内一致，在几个亚组均达到统计学意义，包括东亚患者，女性患者，鳞状组织学患者（不包括混合组织学患者），以及未接受过既往维持治疗的患者。次要终点方面，包括总生存、客观缓解率、疾病控制率、生活质量等在阿法替尼组均显示出优势。     安全性方面，截至申报时阿法替尼已经积累了3868例不同肿瘤类型患者的临床研究安全性数据。其安全性事件与作用机制有关，与第一代吉非替尼和厄洛替尼安全性特征相似，主要安全性事件为腹泻、皮疹、疱疹、甲沟炎、皮肤剥脱、间质性肺病、肝毒性、角膜炎、肾功能损害等。腹泻、皮疹等常见不良事件通过早期干预和减量能够得到很好控制。间质性肺炎和肝损伤是阿法替尼导致患者死亡的最重要原因，发生率在其他EGFR酪氨酸激酶靶向药物报告的范围内。中国患者和其他亚洲患者、高加索患者安全性特征相似。     中国患者PK数据主要来自1200.34，在该研究中采集了207例中国患者稳态下的谷浓度数据，结果显示，阿法替尼的主要PK参数和体内暴露在人群间变异较大，未观察到种族差异。     总体上，阿法替尼用于具有表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变且既往未用过EGFR-TKI的局部晚期或转移性非小细胞肺癌和针对含铂化疗失败的肺鳞癌中国患者的有效性明确，安全性可以接受，风险可控。对于目前化疗失败的肺鳞癌治疗选择有限，本品上市可为特定的晚期非小细胞肺癌患者提供一个新的选择。

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