一致性评价溶出度和BE的个人思考

1、前言

一致性评价工作相关的法规及指导文件基本发布完毕了。该项工作毫无疑问会持续开展下去。对于企业而言，选定了要进行再评价的品种后，晚做不如早做。企业选定了要开发的品种后，接下来要考虑的是如何进行产品的一致性评价研究，如何高效开发出质量和疗效与参比制剂一致的产品。对于产品的处方工艺开发，QbD的研究方法和多元统计设计等用于仿制药一致性评价中产品的处方工艺开发，更有利于建立对产品质量的理解，促进持续生产出质量和疗效符合要求的产品，也有利于产品质量的持续改进和可控。

以药代参数为评价指标的BE试验是本次仿制药一致性评价中大部分品种的关注重点。由于现阶段BE试验成本高，周期长，故能否高效开发出BE通过的产品是企业所关心的。由于口服固体制剂体内的生物利用度和产品的处方工艺（包含原料药的质量属性）直接相关，因此产品的处方工艺往往是药品的技术核心，而溶出度则是口服固体制剂处方工艺开发中重要的考察指标之一。进一步对于药品研究者而言，何种体外溶出度方法和溶出度指标要求能有效确保体内BE一致或降低BE失败的风险，是十分关键的，从而也可用来有效指导产品处方工艺的开发。

针对上述讨论，由于溶出的重要性，本文主要讨论在一致性评价或仿制药开发中，如何进行溶出度开发，从而有效降低BE失败的风险，提出个人观点，希望和同行多多交流。

2、一致性评价中溶出度研究方法的基本考虑

溶出度研究中，如果能建立体内外相关性，确定可预测体内的溶出方法，往往是较理想的。但对于一些药物，如体内可以快速释放，但由于吸收机制复杂或渗透性差，出现了体内外释放快慢与其吸收速度的不相关性。或者按照咱们常说的BCS 3类和4类药物，往往难以建立体内外相关性，且即使可以建立体内外相关性（如很多BCS 2类药，可以建立体内外相关性），但其建立过程也需要较多的体内研究和研究费用，并不是那么容易，故对于现阶段的一致性评价，该方法不一定是适合的研究方法。

现阶段仿制药一致性评价中，溶出度的研究普遍采用多种溶出条件下，仿制药与参比制剂进行体外溶出曲线的对比，比较两者体外药物溶出速度和程度的相似度。溶出度研究是一致性评价研究的重要内容，虽然溶出曲线相似，并不意味着两者就生物等效，但充分有效的溶出度研究能显著降低BE失败的风险。在没有体内外相关的溶出度方法和溶出度限度标准用于处方工艺研究时，一般通过多种溶出条件下参比制剂的溶出度曲线初步了解溶出特征，以及初步预判合适的溶出度方法。溶出度方法的选择很重要，选择了适当区分力的溶出方法可有效用于处方工艺开发的评价，区分出仿制药和参比制剂的质量差异，有效地降低BE失败的风险，且能用于后续产品的质量控制。

3、药物性质与溶出度及BE的考虑

溶出度试验是考察药物在体外的溶解速度和程度，其和药物的溶解度相关，所以研究并绘制不同介质中的溶解度曲线是很有必要的，如pH-溶解度曲线，某pH值下不同表面活性剂浓度-溶解度曲线等等。

以下列举几种常见的药物溶解度特征：

（1）、pH依赖型：

1）在pH值1~7.5范围内，随着pH值升高，药物的溶解度降低，其中在某一小pH区间，药物溶解度急剧变化。

2）在pH值1~7.5范围内，随着pH值升高，药物的溶解度提高，其中在某一小pH区间，药物溶解度急剧变化。

3）在pH值1~7.5范围内，在某一中间的pH值，药物有最高的溶解度，即药物的pH值-溶解度曲线有明显的峰值。

4）其他类型。

注：溶解度pH依赖型药物在制剂溶出时，还可能有以下情况，即在pH值1~7.5范围内，不同pH值的溶解度有显著差异，但溶解度均较好，其差异对溶出的影响意义较小，均可体现出快速溶出（如不同pH值介质中的溶解度均充分满足最高剂量溶解的要求，同时药物溶解的速度也较快）；或不同pH值介质中的溶解度有显著差异，但其差异和药物的完全溶出比较无意义，在不同pH值的溶出介质中均表现为缓慢且无法完全溶出。

对于上述第1）种情况，有可能出现在pH1.2的介质中溶出很快，15min左右即可溶出85%以上，而在pH6.8的介质中溶出很慢，6小时溶出达不到85%以上，对于这两种溶出条件，对比仿制药和参比制剂的溶出度，一般均缺乏适当的质量区分力。例如：在体内环境中可较快溶出的参比制剂，但在溶解度很低的pH6.8的介质中无法溶出，使得参比制剂的原料药和工艺特征在该介质中均无法体现出其优势和特点，如参比制剂在pH6.8的介质中崩解后无法体现出其原料药的润湿分散后的优势和崩解特点等，甚至可能会使其出现体外溶出比仿制药更慢的特点，而实际体内的溶出比仿制药快很多，致使出现指示的误导。另外，该类药物虽可能会出现胃排空前的快速溶出，而降低后续溶出不一致的风险，但体内胃肠道个体差异大，有胃酸缺乏者，胃动力差异者，且给药后胃部所处在的运动周期对药物排空也可能有显著的影响，另外，食物可显著改变胃肠道的pH值和运动状态等等因素，均会对药物在体内的溶解吸收产生影响。同样如果采用溶解度很高且溶出很快的溶出介质，如pH1.2的介质，由于溶出太快，即溶出条件过于剧烈，也难以区分仿制药和参比制剂的内在质量差异。举个可能不恰当的例子，假设参比制剂是个武林高手，仿制药武功要低很多，两人从10层楼上跳下来，都会摔死，而从3楼跳下，都不会摔死，这两个条件均难以看出两人的武功差异，但从5楼上跳下来，参比制剂不会摔死，而仿制药会摔死。所以认为10楼这个条件过于剧烈，3楼也没有区分力，而5楼是相对理想的区分两者武功差异的条件。

如前所述给药后胃内虽然可能均存在快速溶出的情况，但同样如前面论述，体内的复杂性决定两者的质量差异可能无法体现出来。因此，此时很有必要研究两者中间的一个适当的溶出条件，类似于上面从5楼跳下这样一个有区分力的条件。此时，我们首先应该根据溶解度曲线选择1或2种合适pH值的溶出介质，在该介质中，制剂的溶出有适当的速度和程度，且该溶出条件对溶出有高风险的处方工艺变量的刻意改变有明显的区分能力。这些溶出条件可以用于我们制剂处方工艺的研究和评价，并用于参比制剂和仿制药的溶出曲线对比。另外，除了溶出介质的pH值外，我们同样也应该关注和研究低溶解度的pH介质中的表面活性剂种类和浓度对溶出曲线的影响，特别是对参比制剂和仿制药的溶出曲线的对比，可进一步降低仿制药的质量风险。

对于pH依赖型的第2）、3）种情况，应基于体内外的差异，如胃肠道的特点及药物在胃肠道内的转运吸收特点进行有针对性的体外研究，以降低BE失败的风险（例如对于第“2）”种情况的药物，制剂在pH1.0~3的酸性介质中可能溶出缓慢，且溶出量极为有限，但胃酸环境较为复杂且个体差异较大，个体间的胃液状况和胃排空能力等均可能有较大差异，故虽然在pH1.0~3的酸性介质中制剂体外溶出缓慢且极为有限，溶出条件不具备适当的区分力，但应该进一步研究对比参比制剂和仿制药在加强条件下的溶出度，如含适量表面活性剂的酸性介质，或由于个体差异带来的胃排空时间短，以及胃部运动所处的周期带来的胃排空时间短，导致药物更快进入到pH更高的体内环境中，引起溶出差异，故我们需要研究基于这些因素的更高pH值溶出介质中的溶出度）。从整体而言，第2）、3）种情况和第1）种情况有一定的相似性，不再详细论述。

另外，BE试验即使通过，但BE试验的参与人的例数有限。因为药品上市后不仅仅是给予这少数的几个人用的，上市后可能遇到各种类型的病人，体内状况千差万别。作为药品研发人员，虽然研究可通过BE的药品是十分重要，但同样研究上市后被普遍认可，具有普遍安全性和有效性的药品同样是我们研发药品的初衷和最终目标。充分有效的体外溶出研究会有效降低这类风险，提高产品在各种情况下等效的概率。如pH值依赖型药物，我们通过充分研究，判断出有适当区分力的溶出介质，对于某些重要的pH值溶出介质，我们还需要进一步探究合适类型的表面活性剂及其浓度的溶出介质和其他的溶出度条件。

（2）、非pH依赖型：

pH非依赖型药物可能会有以下两种情况：

1）易溶性药物：药物在不同的pH值介质中的溶解度无明显差异，溶解性均较好，可充分满足制剂最高剂量溶出的要求，且溶解速度较快。该类药物一般溶出不是体内吸收的关键限制，如果仿制药和参比制剂在几种溶出介质中均可快速溶出，BE的风险也相对更低。尽管如此，还应结合制剂的工艺，处方来统一分析，充分关注其他影响BE的因素，特别是对于低渗透、特殊吸收机制的药物，应考虑辅料对药物吸收的影响等。另外，对于自己的制剂可快速溶出，而参比制剂设计成在某些介质中慢速释放，则应首先从临床或药理上考虑原因。

2）难溶性药物：有些药物在pH1.0~7.5中均具有很低的溶解度，其药物制剂在溶出介质不加表面活性剂的情况下，均无法完全溶出。如在多种溶出介质中，参比制剂的平均溶出率在规定的时间内均达不到 85%，因此这些溶出条件一般均不具有适当区分力的，有必要首先在几种常见的溶出介质中（如pH1.0\4.5\6.8）从0.01%、0.02%、0.05%、0.1%、0.2%、0.5%和1.0%(w/v)依次递增表面活性剂的浓度，直到某一介质中，参比制剂在规定的时间内平均溶出率达 85%以上，则设定该介质中的表面活性剂的浓度作为溶出度试验用最低浓度。对于难溶性药物，参比制剂可能会通过制剂技术提高药物在体内外的溶出速度和程度，改善药物的体内生物利用度。此外，由于体内外溶出环境的差异（体内溶出环境复杂，且存在药物的动态吸收），参比制剂在体外溶出速度慢，程度低，但可能不影响药物在体内的生物利用度。对于仿制药，我们有必要充分了解参比制剂的工艺和溶出特点，有针对性地进行产品处方工艺开发、溶出方法开发和溶出曲线对比，确保研发或创新的方向，及保证产品的质量。

注：关于溶出度试验，建议参考谢沐风老师翻译的《日本生物等效性指导原则》 V 溶出度试验的内容，及其他部分的相关内容，相信会对溶出度试验有更多的想法。

4、一致性评价中溶出度和BE的其他考虑

（1）参比制剂的批次

溶出度是仿制药一致性评价工作的研究重点，关于仿制药一致性评价参比制剂批次的选择，由于不同批次的参比制剂，其溶出曲线可能有一定甚至较大差异，如可能，最好选择3批次的参比制剂，选择溶出曲线具有中间特征的批次（特别是认为有区分力条件下溶出曲线具有中间特征的那个批次）作为参比制剂的批次。

（2）溶出曲线的形状

个人认为溶出曲线的形状十分重要，如果仿制药和参比制剂的溶出曲线形状，溶出曲线冲坡的缓急差异大，则可能对BE失败产生很大的风险，关于这一点可以结合药代动力学好好体会一下。

（3）溶出曲线和处方工艺的综合考虑

溶出曲线不应独立地考虑，也应结合制剂的处方工艺，体外相似的溶出曲线，可能出现BE的不等效。制剂在溶出杯中是处于稳定的体系中溶出，而在胃肠道中存在胃肠运动及环境变化的复杂性，药物时刻处于动态吸收，吸收部位和吸收机制的不同，及个体间差异等一系列问题，因此仿制药和参比制剂不应孤立地对比溶出曲线，应结合参比制剂的处方工艺进行综合分析，降低开发风险。例如对于某些参比制剂和仿制药，尽管溶出曲线相似，但两者工艺差别较大，如缓释片剂释放机理的差异，普通片剂的溶蚀型和崩散型差异，可能存在两者体外溶出曲线相似，但体内胃肠道转运差异较大，导致出现BE的失败。同样体外溶出曲线有显著差异的产品，体内也可能具有等效的BE，如对于主动吸收，容易达到吸收饱和的药物，溶出曲线的显著差异可能并不影响BE的结果。

5、小结

溶出度研究是一致性评价研究的重要内容，虽然溶出曲线相似，并不意味着两者就生物等效，但充分有效的溶出度研究能显著降低BE失败的风险，并提高产品在上市后更广泛人群中等效的概率。此外，合适的溶出度方法也是产品质量控制的重要手段。溶出度研究是一门科学，也是一门艺术，需要细心地去体会和品位，更多的思考，便可带来更多的认识。

来源：网络知识