52个细节答疑：官方关于仿制药一致性评价的表述

整理者按：7月26日，国家总局在广州召开了“仿制药质量和疗效一致性评价培训班”，根据答疑录音，整理笔记如下。无删减，力争客观。这份答疑整理不是很完美，但很多回答具有实际指导意义。如果对某一内容有异议，可以提出来，希望大家可以一起探讨，将不一致的声音变为一致。

1. 在1622个品种里面，如何再次申报问题：

答：临床生产和研制现场核查在本次一致性评价没有进行单独制定规则，规则一直是在注册生产现场检查、研制现场和临床核查里面使用的，所以执行标准应当是一个标准，不存在新标准和旧标准的问题，标准是一样的。

2. 参比制剂的寻找：

答：自制产品为胶囊，但参比为片剂，是否可行？这种改剂型的品种还需进一步研究。

3. 处方工艺、包装是否必须与原研一致：

答：任何讲解中都没有说要必须一致，这不是一个必须的条件。

4. 是否质量一致和生物等效就可以?

答：具体品种具体分析。看他的意思是不用做溶出曲线，但对我们来说，溶出曲线工作做得认真一点、细致一点、找出一个特征的溶出曲线，来对生产质量进行可控，也是本次一致性评价的重要内容。

5. 如果具有区分力的溶出曲线进入质量标准涉及变更，变更的质量标准由哪里批准？

答：最终进入质量标准的为溶出度，在溶出曲线上可以找到一到两个点来制定溶出度。若现在的质量标准里没有溶出度（等于增进项目），或者现在有溶出度，但选择的指标不是很合适，或者在这次溶出曲线的研究过程中溶出条件发生改变，这些都涉及到质量标准的变更，属于药典委员会里的，如果是已经上药典的品种或者是注册标准的，应该是需要联系药典委员会提出变更标准。

6. 阿莫西林胶囊《中国药典》标准为30min达到80%，但参比制剂的溶出速度很慢，达不到80%，那一致性评价如何通过药典?

答：该产品为何慢，原因是什么，需要做适当的分析：30min溶出达到80%是否合理。药典的溶出限度也不一定是非常到位的，以前30min达到80%就算溶出了，但也许当时我们的条件较剧烈，或者在溶出介质中加入增溶剂或者表面活性剂。我不知道阿莫西林胶囊的溶出条件，但30min达到80%是否合适，参比制剂的溶出条件与中国药典的溶出条件是否一致，哪个更合理，这个需要具体分析，分析后才能做出回答。

7. 相同品种收载于日本橙皮，一致性评价可否直鉴收载的方法?

答：到底使用什么样的方法，使用哪里收载的，什么地方收载的溶出介质，或者你所查阅的文献，都可以作为溶出曲线方法建立溶出介质的选择；溶出度可否直接拿来用，可以用，用完后关键是看做出的结果是否适合你的品种。

8. 参比制剂批内和批间差异较大，第一个取样点变异系数大于20%，其余的取样点也大于10%，如何进行f2的比较?

答：首先第一要确认是否参比制剂是否真的是批间批内差异大，或者该差异由你自己的方法产生的，是否是因方法导致批间批内差异大。如果方法没有问题，是区分力适度的方法，参比制剂确实批内批件不均一，那么该样品实际上是不能作为参比制剂的，应该需要换参比。

9. 大规格与小规格胶囊在处方与工艺完全相同只是装量不同，体外溶出曲线可否只与大规格进行对比?

答：实际上两个规格都要做，虽然处方与工艺完全相同，但他们的主药含量不一样；主药含量不同，有可能体外溶出是不一致的，这还是需要通过实验来进行验证。

10. 体外溶出、体内外的不是完全相关的：

答：体内外的不是完全相关的，直接做BE风险肯定有点大，但并不是说一定不等效，在这种情况下，我们当然是以BE结果为最终判断结果，即体外的溶出和体内的不一样，但我们也要对该品种建立一个有区分力的溶出曲线，这跟做BE是两回事。那么BE算不算？当然还是以BE的试验为最终的判断。那么建立４条曲线不完全一致，但有区分力的，是否可以通过？如果BE通过了并且一致的，而且溶出曲线具有区分能力，那么我们觉得应该是通过的，但是你的溶出曲线对于你以后再生产还是应该和你通过BE的样品是完全一样的，溶出曲线应该是完全一样的，这样就能保证以后的产品也是能够生物等效的。

11. 原料药的杂质谱与原研的制剂比较，杂质谱多了两个小于万分之一的杂质：

答：杂质谱的分析，需要跟原研制剂在相同的色谱条件下进行比较，如果杂质很小，根据SOS规定，只要千分之一以上，就需要标定该杂质为何物；若非常小，低于万分之一的杂质，如果万分之一非常灵敏（万分之一已经到检测限以下），根据SOS规定，万分之一的需要根据每天服用的剂量来分析。我觉得这实际上是一个综合的判断：与原研相比，你多的杂质是什么东西，能不能说明，另外，量是不是相对多，如果量比较大，超过千分之一甚至是千分之二以上，那么你要作出该杂质到底是什么东西，是否会影响药效，是否有毒副作用；如果非常低甚至万分之一，那么能不能重现，一般万分之一是一个基本的检出限，是每一批都能重复出现，还是说只是偶然的情况才出现的，这都需要根据具体问题来具体判断。但是如果万分之一是一个已知的具有毒性的杂质，根据国外药典，如USP、EP，他们对原料药的控制，对于已知毒性的，我见到的最低的能控制到0.1PPM，所以也不能说万分之一我们就控制住了，这个需要根据具体的杂质（是降解的还是过程的），毒性有多大，具体的结构，这都有。所以，我现在不能坐在这里跟你说万分之一以下的就不控制，或者多了两个就可以，这个现在很难说，需要你自己进行进一步的研究。

12. 境内使用同一条生产线生产，在美国、欧盟、日本上市的药品，原境内上市申报资料是2005年上报的，其与最近获批的申报资料有些区别，这是否会影响到审批结论：

答：问题写得不是太具体，我觉得可能是说国内注册资料和国外最新的注册资料是有区别的，对于这一点上，实际上，我理解的是现在强调的是注册上的许可，同时又强调同一条生产线，使用的是相同的处方工艺和相同的管理来生产的制剂，通过一致性评价来证明这个是一致的，这是前提。在申报资料上的区别，我不知道你是不是在欧美新的有工艺的变更，该变更的工艺是否影响产品的质量，道理上你应该是借这次一致性评价把国内上市资料和国外上市的资料一致的是前提，如果涉及到补充申请注册，这次也要把全部相关的要加上评价的结论，一致的结论前提是这些质量都是一致的。

13. 一致性进口注册是六月出台的，国外参比制剂是在六月之前购买的，那么这些6月之前购买的参比制剂是否能用于药学研究?

答：我觉得如果它符合各种要求，只是时间上的问题，那么你做研究是没有问题的，只要你保证你使用这个东西的质量，做研究是可以的。

14. 关于一致性评价生产检查批是否可用于上市销售?

答：如果一致性评价的批次是安全有效的，且产品都是在合法合规的前提下生产的，那么是可以上市销售的，没有说不能。

15. 参比制剂的规格：橙皮书里收载的规格与本厂或企业生产的不同，有的是收载的是大规格，做的是小规格，有的是收载的是小规格，做的是大规格

答：这个问题还有包括剂型的不一致，统一的来看的话，就是说存在问题。这个问题刚才也讲到，并没有明确的结论，而是还需要研究，并且我们得到的信息比较少，所以我们不知道你的规格的审批或者剂型的审批的合理性在哪里，所以建议大家先备案，还有一个问题，我可以同时选美国的，也可以同时选欧盟的，那是不是可以，我觉得这个最好有一个先后顺序，在备案的时候要说明首选的是什么。

16. 按照总局文号，07年10月1号前批准上市的，需要在在18年之前完成一致性评价，那么我10月1号之后获得上市许可的，是不是不需要在18年底完成上市申报，如果在18年之后是否就不受理了？

答：文件里说得很清楚，对于2007年10月1号前批准上市的，要在18年完成。实际上，对于这些品种，尤其是我们在287个目录当中强制性要求，当然，你在做的过程中如果有各种情况的发生，也可以到2021年，这些特殊情况如临床试验，这个是需要时间的。另外，扣文件的字眼的话，10月1号之后的，并没有要求你在18年底完成，这个是没有问题的。但是，实际上大家都知道，对于一致性评价，还有好多好的政策，如果人家完成了你没完成，在市场上是否会不利，所以这一块虽然我们没有强制要求；另外，文件刚出台时，也有人问有些品种不在范围内，那是否这些品种不能参加一致性评价？其实不是的。

17. 一致性进口：

答：一致性进口是我们总局为了大家开展药学研究，其中也包括一致性评价，而出台的政策，无论是用于仿制药还是一致性评价，我这里有一个国外的药品，如果有证是一种情况，但如果没有证、在国内没有上市许可的出去买有多方不便，大家关注到一致性评价文件征求意见稿和最终发布稿之间是有很大的改变，我个人认为主要的改变是将原来制约这件事的很多瓶颈都去掉，那么这里面就涉及到两个问题：对于进口对照药品的国外获准上市证明自己（可提供国家药品上市合法的证明文件、尽快上市的药品进口说明书或国家药品监管部门网站公开信息的）他的问题是这三项是都要还是自己选择，我个人觉得是三项里每一项都可以，当然你三项都获得是最好的。

18. 一致性进口申报材料提交通道什么时候打开，广东省对提交资料有哪些，是3选1还是1+2选1？

答：这个问题是给我们省局提的，很有针对性，需要跟省局去对接。

（针对有参比的参比制剂，但是参比制剂的原厂商不提供他的厂商证明，换句话说它没有跟国内进口的或原产地的承诺，这个承诺需要我们这些仿制药企业去让原研药企业提供一个进口的药品和原产国药品一致的承诺，这个承诺实际上在参比制剂申报的过程中需要提交的。）

19. 我能查到很多标准，但是这些标准之间的方法差异较大，如何选择?不同介质使用的对照品溶液的配置方法如何选择?

答：这些所选的文献参考或者所用的，都是应该由企业这边来决定的，包括一致性评价这样的工作，你做的那些实验，不管是体内的还是体外的，你的目的就是为了向审批员证明你的产品与原研或者参比是一致的，并不是我们要设定一个限度，然后达到这个限度就可以，没达到这个限度就不行。像不同溶出度介质的选择，不同溶出度所选对照品溶液的选择，可能一种品种可以，但是换一种品种这个方法就是不可以的，所以我们对于这些方法或者参数选择时遵循着一定的基本原则，没有说是通用的选择方法。

20. 美国参比制剂RLD一般都是大规格，同厂家的小规格是否可作为一致性评价？

答：（这个问题不是我讲的，但是我可以把我的理解告诉大家）首先，我们在选择时应该遵循指导原则以及目前出台的各种文件，我们做一致性评价参比制剂选择首选的是原研，这里，如果同剂型同规格，从方法上来说，理论上比较的误差是最小的，所以我们没必要因为他在国外的大规格是RLD那我们就只选大规格，明明有小规格、有同规格的我们不选。参比制剂的选择也是应该把握它的原则，不能说我就只选RLD而其它规格的就不行。

21. 三批参比存在差异，怎么确定曲线？做到三批是平均，还是怎么选？

答：如果参比差异非常大，那么首选应该怀疑这个品种是否能当参比。

22. 建立方法是采用哪种样品，是参比制剂还是自制的仿制制剂？

答：其实刚才的PPT里讲到了，我们开展的预实验建立方法采用的是参比制剂。

23. 药检所所用到的参比制剂由企业提供还是药检所自己解决？

答：审核时的参比制剂由企业提供。

24. BE实验中，性别的比例如何执行？原研的FDA审核报告中说该产品没有性别差异，那么在实际的试验时性别比例应该如何要求？

答：我刚才讲到我们为什么在受试者这方面会有所调整，就是说有实验数据表明，受试者中女性的变异性比男性大。原研审批报告中同一种药物在性别方面没有差异，是指他的AUC和Cmax没有差异吗？女性受试者变异情况比男性大，因此从统计学角度来说，是需要一定的比例差异的。另外，fda审核报告中，新药评价和仿制药评价的目的是不一样的，因此实验设计可能会有一些差异。女性受试者的比例我们没有做严格的限定，主要看的是适应症、药物的药理作用、将来适用的人群是怎么样的，如果是一般的人群，那么我们就规定一个适当的比例，没有确切的数据，而现在的指导原则也只是一个引导性的，就是说尽量提供一个有代表性人群的数据。

25. 有一个具体的药物，人体吸收率较低，国外采用的指标进行一致性评价，那么我们是否也可以采用这个？

答：我觉得国外的一些指导原则参考我们是可以借鉴的，你要结合你自己的品种，实验设计时一定要以临床疗效评价为指标，要结合患者实际用药的情况。那么你选择的这个指标够不够完备，是不是足以说明临床的疗效，还是要根据这个药物的药理作用、临床作用的机制是什么、临床观察中有哪些指标可以参考。就是说国外的指导原则可以作为参考，只是作为申请人你对你自己的品种最为了解，对他将来的临床疗效可能会有一个预期，这个时候你要发挥你的主观能动性参考国外的指导原则。

26. 溶出曲线的稳定性考察是做一条还是多条、考察参比制剂的稳定性是一批还是多批？

答：今天上午我说了，之所以考察溶出曲线稳定性，是对于理化性质不稳定的产品。前期我们会查阅一些文献，如果有报道说这个不是很稳定，那么你就要小心了，就要多做一些工作了；但是如果是很稳定，可以先做一条试一下，做一条比较苛刻的，如强酸，看变化是否大。其实，我们不是要求你溶出稳定性是一个必做的，对于理化性质不稳定的；但是如果你不放心的话，你最好做一下，我们也不是要求你各个曲线都做，为了心中有数，你可以做一条或者多条，这个没有强制要求，因为这个本身就是为了你后面的复核做基础的，所以我们没有必须非得你做，必须做一条或者必须做四条，或者更多更少。如果很稳定，你也可以不做，如果你很有信信心的话。另外，参比制剂是一批还是多批？如果你就（只）买了一批，也不可能要求你做多批，另外，做多批的目的也就是考察参比批间的均一性和整体的稳定性。所以没有一个强制的标准，这个都是大家自己在研究过程中判断的。

27. 对于特殊的品种，如有重要提取物的，像这些具有中国特色的制剂，为什么要进行一致性评价？

答：虽然这些品种是中国内的制剂，但是它的疗效与质量能否得到保证。跟谁评价，跟谁一致，这个不是说一定要有一个固定的模式。问题里说，国家局有没有公布一些建议，或者资料？其实这些特殊的制剂，应该是你企业自己是评价的主体，你对你自己的产品应该是最了解的，怎么能保证质量和疗效，这应该是你自己提出一个评价的方案，所以我们企业应该动脑筋，而不是你让我怎么做我就怎么做，其实每个品种都不一样，每个品种都有他的特殊性，所以我们不可能给每一个品种都给一个固定的模式说这个品种就这么做，例如复方甘草酸苷片，我知道它有浸膏等等非常复杂的，那么你肯定不能说也去做四条溶出曲线，这根本没法做，那么怎么评价呢？他的质量是否可控呢，目前市场上有30多家企业生产，那么这30多家肯定都不是一样的，有的外观也不一样。那么怎么让所有的都有一样的，这个应该是各个厂家自己或者协会发挥作用，对这个品种提出一个可行的评价方法，如控制质量，甘草浸膏它的含量包括它的指纹图谱、工艺的固定等等的控制。这些不能用常规的评价方法，所以我们希望企业对这个产品能够先提出一个评价方案，实际上也是通过这个一致性评价工作来提高我们的质量、提高我们的疗效。这么年的产品在市场上的反馈情况、在医院的疗效等，都可以广泛的征集使用单位的临床医院的反馈情况，这都可以作为你的产品是否在质量较安全有效提供一些依据吧。然后质量标准的提高，像这些特殊的品种都有特殊的评价方法，所以需要我们企业动脑筋，每一个评价方法都是需要自己提出的，你们也可以跟相关的工作单位联系，讨论一下，提出一个可行的并且有说服力的评价方法，然后开展相应的工作。然后一致性评价组再组织相关专家对你的方案进行评估。现在我们老师不能给你一个比较满意的回答，说你这个品种该这么做，这个不是很现实的。

28. 参比制剂备案繁琐、时间长，影响企业的工作进展，可否进行简化？

答：我在这里澄清一点，参比制剂的备案并不是说你一定要备，必须备，不备就不能进行后续的工作。这个是没有关系的，换句话说，假如国家已经公布参比制剂的目录了，那还需要大家备案吗？不需要。所以无论是参比制剂的备案还是协会的推荐、以及原研企业或者国际公认的仿制药企业来进行自主申报，主要都是一个多措并举，很多不同的情形不同的主体，都是为了更快的获得参比制剂的信息，我相信如果大家获得的渠道信息全都是一样的，充分的文献数据，那么经过专家审议，那么就很容易达成共识。如果大家报上来的东西参差不齐，那么如果大家报上来的东西越多，那么这个情形也就越复杂。另外，据我了解，一些下了比较大的功夫备案的企业，并没有等参比制剂公布就开始开展相关的工作了。所以参比制剂备案60个工作日也不是就一定能下来，因为我们目前面临的情形是相当复杂的。

29. 相同品种，几个企业联合弄国家局认不认可？

答：我也不好说国家局认不认可，但是据我所了解，国家局是鼓励产业搞同盟的，也不见得就你一家或每家都在做，那你可以搞这种交流，但是你不能大家就这一套资料就想报下来，我个人认为这样是可以的，研究的研究、交流的交流、共享的共享，但是你们最终肯定是在各自的生产线上做，各自做自己的BE实验，几家联合企业可以报一个文号，但是你不能因为你们是一起的，都一样的，所以批一个就要批三个。

30. 一个品种有三家通过一致性评价工作招标采购没有通过一致性评价的药品，一个品种是07年批准的1类新药？

答：1类新药是1点几类的，如果是1.1类的，那你就是原研了，那还做啥一致性评价；如果你不是1.1类的，那就有多种情形，但总局的公告都写得很清楚，凡是和原研不一致的都需要做，只是做的节奏是不一样的，比如2018年内应该干什么。另外这里还带有另外一个问题，我是注射剂，你们为什么不要我做？没有不让大家做，注射剂也是鼓励大家做，但是具体的目录出台是分阶段进行的，我们先做口服的，一是大家都比较关注，二是大家都知道口服有一个吸收的过程，一般吸收过程对疗效都是有较大的影响，所以我们先做口服的。

31. 如果大规格做BE了，那么相应的小规格申请豁免还需不需要相关的信息？

答：大规格做了BE，小规格也要做溶出曲线，要证明跟它是一致的。关于规格，我们今天也说了，你首先是处方必须是完全一样，比例是等比例改变的，是可以的。你要是将你的小规格跟大规格做BE试验的相关信息都要做了，不是说大规格做了小规格都不用考察了，这个是不对的。你的小规格必须也要做相关的跟大规格的溶出曲线等的考察都应该做。

32. 大规格已完成了还没拿到批件，已经上市的是低规格的，现在申请增加的高规格的已经完成了BE试验，那么低规格的是否可以豁免？

答：首先完成BE试验就要有详细的是试验数据，另外要有给你批准了的高规格的（即拿到批件），你还要证明你的低规格与高规格的处方是完全成比例的。首先你得拿到批件，不然仅是做完BE试验是不够的。

33. 不同规格，有的规格在桨法50rpm就可以达到平台（即全部溶出），但其它的20mg规格需要75rpm，也就是这两个曲线是不一致的，那么这两个规格中的10mg的能否豁免BE试验？

答：首选要确认处方是否一致，如果是一样的只是大小的不一样，那溶出曲线应该是一致的，但现在溶出曲线一个是50rpm一个要75rpm才能溶出，说明你的工艺应该是有些不一致。那么在这种情况下是不能够说明10mg是可以豁免的，申请豁免的理由应该不是很充分。

34. 预实验是否需要备案？

答：是的，需要。预实验也是需要委员会的批准并且备案，还需要在临床实验公示平台上面公示。

35. 如果预实验失败了，是否仍需要重新备案？

答：是的，每一次临床实验都需要同样的对待、同样的备案，由委员会的批准、然后公示、再进行实验。

36. 预实验的BE报告是否也按照新的标准、新的CDE格式提交？

答：这个没有严格的规定。

37. 如果已经获得了临床批件，是否还需要备案？

答：我不知道为什么会有这样的疑问，这两者是相辅相成的，有临床批件了也可以备案，这并不影响临床实验的开展。

38. 对于需要进行工艺变更的情形一致性评价申报资料要求进行变更后，工艺和参比制剂的研究，而变更工艺的补充申请需要变更前后变更后空间的研究，故本次一致性评价变更工艺是否涉及需要进行变更前、变更后和参比制剂三者之间的研究？

答：对于一致性评价来说，任何变更的目的都是要将你变更后的产品和参比制剂进行研究，看他们是否一致，那么变更前的肯定就不用再研究；但若不是一致性评价方面的工作，仅是你报补充申请，那么你需要对变更前和变更后的产品进行研究。就看你用来干嘛。

39. 开展溶出曲线人员是不是需要资质认证？

答：刚才也讲到，人员是影响实验结果的一个因素，那么人员肯定是需要经过培训的，至于经过什么样的培训就觉得他能适合开展这方面的工作，这个是由企业自己来决定的。

40. 溶出曲线可否采用F1小于15这种差异因子的方法来评价？

答：是可以的。不仅差异因子，活性依赖法也可以。你用什么样的方法，或者跳出这样的方法用其他的方法，都行，但是你要说清楚。我们用相似因子法，因为大家都熟悉、都在使用，你就不需要做太多的解释，F2大于50就可以了，我们就认为是相似的；对于其它我们不熟悉的方法，你就要解释清楚：首先你要让审评员明白这个方法是适用的，然后你才能使用。

41. 药物在ph1.2的介质中不稳定，即1小时内可能会降解2%，该怎么去研究？

答：刚才也说了，对于溶出曲线的研究的时候，一定要在人体内不同器官、不同部位的溶解变化，而且他考察的是仿制制剂与参比制剂之间的差异，那么，如果我们有降解，那原研或者参比制剂是否也有降解，我们是不是和他降得一样，毕竟体外这一块与体内还是有差异的：在体内降解，很可能是溶出多少他就是吸收多少，来不及降解。所以这里遵循一个原则就可以了，你做到和参比制剂或原研制剂一样的溶出行为就可以了。

42. 仿制制剂与参比制剂的外形尺寸上有差异，比如一个是圆形片、一个是异形片？

答：这种外形的差异，包括颜色的差异（如一个包衣一个没有包衣），这些都不是本质的原因。我们要考察的是他的质量与疗效的一致，差异没有关系，只要最后的疗效一致就行了。

43. 怎么建立一个有区分力度的溶出曲线？

答：这不是一个太容易回答的问题。在药物研发包括溶出方法的建立过程中，都是很难详细说明的。我只能举个例子：以转数为例，假如我最后选择了75rpm，篮法75rpm是可以的，那为什么要选择75rpm你要说清楚，我将50、75、100这三个都做了，75是区分力最好的，那么75就是目前我们所有考察的方法中区分力最好的，那么选择它就是有理由的。

44. 如果有进口的原研，一定要有工艺与原产地的承诺，这个承诺如何获得？

答：可能是我刚才讲的时候没有讲清楚，这个是指的是原研企业他自己申报我要作为参比制剂时候，我们需要他要提供这样的承诺，必须承诺生产国与原产国完全一致。地产化的药品也是有这样的问题，你要有跟原研是完全一致的证明，这个都是由原研企业和原研地产化企业来提供这个承诺。

45. 按照药品注册管理办法，仿制药品申报的时候药学阶段的参比制剂是否需要报备？

答：目前来说，参比制剂的备案程序只对一致性评价。

46. 不同规格怎么办，改了剂型怎么办？或者说不算大的改剂型算小的改剂型，如普通片剂改为分散片或肠溶片？

答：这些问题的复杂性在于，完全一样的、能够找得着的、不同比例的怎么去做，也就是买不到怎么办、要买多少量。有些改剂型的，如胶囊改成片剂，那我是拿不同剂型的去对标、做BE，还是说这种是属于找不到参比制剂范畴，因为从药学等效的角度来说，片剂和胶囊是不等效的，虽然他们可能属于临床可替代，但不算药学等效，这是一种情形。另外，我们还有另一种情形，当年我们可能有某些商业上的想法，或者想借助于临床方面的优势，所以最后做了各种各样的改变，比如一个明明很容易溶解的我非要做成一个分散片、不需要做肠溶的我们非要做成肠溶片，这个时候，一致性评价来临了，大家就会很纠结：我们能不能拿普通片作为参比制剂，如果能做那就是不是能做BE了，如果不能做那是不是要走临床有效性了，所以这些都是需要研究的，这是第一点。第二呢，按照现在的指导原则的定义，原研我们是顾不上原研的，但确实是国外没有的、国内首创的，而且甚至有些品种卖得还比较好，那么这些品种能不能作为原研或参比呢，这就是新的问题了。还有一些品种是普药中用得比较多的、但国外已经没有了，或者说现在国外本来就没有不但我们国内有几百家，而且根据现有的资源，也不知道谁当首仿，这些都是需要研究的。参比制剂太复杂了，因为按照我们新的注册分类，或者说美国84年有的仿制药法案以后，我们当时也和他们采用同样的仿制要求，有可能就没有现在的这些问题了，几种质量的问题怎么解决肯定是复杂的，这些有些是稍微改改的，有些是改得很多的、国外完全找不到可以对比的产品，还有一些产品，像有些化药，给个化药文号，但明明是个生化药，而且是个多组分的生化药，不是我们这种简单的合成出来的或自己发酵出来的，当时可能也是给了一些化药文号，那这算不算传统意义上的化药，要不要评，这些都是下一阶段需要研究的一个问题。

47. 国办发8号文中说，找不到参比需要进行临床有效性试验，那么是先开展药学研究还是直接进入临床有效性试验？

答：文件中说得很清楚，对于找不到参比的需要开展临床有效性试验，这又分为两种情形：一、不涉及处方工艺的变更，那么下一阶段可以通过备案开展临床有效性试验，什么都没改过，不涉及处方工艺的变更，你现在是什么样子，将来还是什么样子，只是做做临床有效性试验，那么就不需要开展药学研究；二，涉及处方工艺的变更，那么需要按照现有的注册管理办法做一个补充申请，补充申请怎么做你就怎么做，需要先提交、审批、再临床。

48. 开展临床有效性试验是按照切入试临床有效性试验还是上升质量的一致性评价？

答：今天下午李玉老师已经说得很清楚，他的报告里面有。

49. 若前三家都通过了临床有效性试验的，那其他的企业怎么做，能不能选择前三家里的某一个当参比？

答：个人觉得有点晚。三家临床试验都做完了，可能我们给的时限是2021年，至于我们目前的参比制剂怎么推，按照现有的指导原则该怎么做，我们的临床工作也不断的完善，下一阶段我们也要考虑国家仿制药的橙皮书的制定，橙皮书怎么制定、哪些可以当参比，我相信那一阶段我们都会集中的考虑，那个时候再来回答这个问题就会更加的确切了。

50. 买来到参比制剂的期限肯定小于他的有效期，所以参比制剂的稳定性需要做多长时间？是否按照长期0、3、6、9、12、24每个月都做？

答：这个其实今天上午也讲到了，参比制剂没有稳定性，只有溶出曲线，为了防止你买的参比制剂将来在复核过程中有差异，所以需要做稳定性考察（溶出曲线），在参比制剂买回来了之后因预实验需要会做一次溶出曲线，然后在做的预实验的过程中，比如再过个一两个月可以又做一次参比制剂的溶出曲线，看看参比是溶出曲线有没有差异，不是说拿参比制剂去做稳定性试验，并且在我们的申报资料的要求里也没有参比制剂稳定性的考察，只是当你的处方工艺改了之后你要做一个稳定性考察。参比制剂是不需要稳定性考察的，只是为了复核，对溶出曲线进行再次重复试验。

51. 本公司生产的仿制药用到的原料药是本公司生产的，那原料药需要哪些相关实验或注意事项？

答：你自己生产的原料药那你就可以做更深入的研究了，也许你在原来申报的时候就已经有些研究了，但可能是不够的，在新的你查到的原研的和参比的文献报道后，对他的晶型、粒度等信息作比较，你自己的原料药做起来更方便，如果拿不到原研的原料药，那可以自己根据文献信息做一些晶型研究等等。另外，像欧洲药典等的杂质检查、有关物质等都做得比较细致，有些产品做出十几种甚至更多的有关物质，所以从原料药的源头控制，你的有关物质等是否能达到国外的要求，这些都是你可以开展的相关的研究。你做的越多，对他的了解越深入，那么你通过的把握也就越大。

52. 一个缓释品种在选择参比制剂时，原研已停产，只有一个相同剂型相同规格但释放机理不一样的制剂，那可否作为参比制剂？

答：这里面涉及到释放机理的问题，我们看到我们给出的指导原则都是口服固体制剂，缓释制剂相对来讲比较复杂，业界里也经常讨论这事，比如缓释制剂与普通制剂的释放机制不一样，那我为什么要和你的曲线相同，或者说我的曲线就是不同但是体内是相同的，这些问题在我们的前期探索过程中都是很困惑的，虽然这个说法正确的，但是若不用曲线去定，特别是缓控释制剂或其它特殊品种或制剂工艺，曲线一致疗效就一致是很难下这种结论的，FDA也没有说仿制药中，特别是缓释制剂，大家的释放机制都要求必须是一样，并不是以这个为药学等效的关键点，释药机制是可以不一样的。所以缓释制剂要做的话就需要做BE，BE做不了就需要做临床试验，光从溶出曲线角度不足以证明他的等效。