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2016年5月19医药全资讯每天三分钟，知晓医药事
周四晚上群课刚结束CFDA都给我们带来了大家关注的答案 【政策法规】 1、总局关于发布人体生物等效性试验豁免指导原则的通告（2016年第87号） 2、总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序的公告（2016年第99号）
【临床核查升级】 1、恒瑞宣布撤回重磅品种，CFDA核查力度再升级 5月4日，食药监食品药品审核查验中心公布了《对重组聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子注射液药品等20个药物临床试验数据自查核查品种开展现场核查的的公示名单（第2号）》，公示期为10天，CFDA在公告中称，所列品种在公示期内可以主动撤回，公示期结束后，会对所列品种逐一进行现场核查。 5月18日，恒瑞医药发布公告称，根据CFDA药品审评审批最新政策，并结合公司实际情况，已向CFDA提交了撤回聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子注射液药品注册申请并获得批准。 关于撤回原因，恒瑞在公告中表示，公司按照CFDA相关文件要求对本品临床项目进行深度自查，需对临床试验进行补偿完成研究，现申请撤回。 据悉，聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子注射液适应症为研究用于降低接受骨髓抑制抗肿瘤药治疗的恶性肿瘤患者中性粒细胞减少的发生率。2010年2月21日，国家食药监总局批准该药进行临床试验，2013年1月14日，公司向江苏省食品药品监督管理局提交生产注册申请并获受理，2015年全球市场同类产品销售额约为48亿美元，国内市场同类产品销售额约为600万美元，恒瑞表示，截至目前，该研发项目投入研发费用共计4350万元。 聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子注射液撤回之后会怎么办？恒瑞表示，公司将尽快完善相关研发数据并补充申报，同时强调该药品注册申请撤回不会对公司当期及未来生产经营与业绩产生重大影响。
【国家新药信息】 1、重磅!FDA批准首个PD-L1抗体atezolizumab 今天FDA提前四个月批准了罗氏旗下基因泰克的PD-L1抗体atezolizumab（商品名Tecentriq），作为二线药物用于治疗一种叫做urothelial carcinoma的最常见晚期膀胱癌。 同时FDA也批准了Ventana的 PD-L1伴随诊断试剂 SP142。在一个310病人参与的单臂临床试验中，15%患者对Tecentriq应答。其中PD-L1表达阳性患者应答率为26%，PD-L1阴性患者应答率为10%。作为第一个上市的PD-L1抗体，Tecentriq价格为1.25万美元/月，和PD-1抗体价格类似。专家预测Tecentriq峰值销售25亿美元。 除了疗效，Tecentriq和化疗相比严重副作用发生率低一半，对于这些年龄较大患者来说这个优点非常重要。PD-L1是PD-1的配体，所以和Opdivo、Keytruda类似，Tecentriq的机理是阻断PD-L1/PD-1相互作用。虽然PD-1还有另一个配体PD-L2所以理论上阻断PD-1和PD-L1可能有不同的疗效和安全性，但目前已有数据表明这两个策略临床表现基本一致。总应答率都在20%左右，和PD-1抗体比PD-L1抗体严重副反应发生率略高、但因药物致死率略低。临床疗效Tecentriq和Keytruda在膀胱癌应答率也非常接近。 Tecentriq此前已获得FDA突破性药物、加速审批、优先审批等多重地位，所以审批速度相当惊人。Tecentriq的下一个主要适应症非小细胞肺癌的PDUFA为今年十月，按照FDA在去年四天批准Opdivo增加适应症的效率推算，Tecentriq很快会获得NSCLC这个适应症，成为Opdivo、Keytruda的一个重要竞争对手。 虽然Tecentriq是第三个在PD-1/PD-L1这个节点阻断这个免疫抑制信号通路的药物，但这是首个PD-L1抗体。另外现在主流的看法是免疫疗法以及肿瘤治疗的未来依靠组合疗法，而基因泰克拥有众多机理不同的重磅抗癌药物，而且临床开发经验十分丰富。所以今天批准Tecentriq上市可能只是基因泰克蚕食PD-1和免疫疗法市场的开始。 新药研发中一个有效新机理的发现通常非常随机，所以即使大公司有钱、有经验在发现新机理和概念验证药物上不占任何优势。很多人认为大企业畏惧风险的习惯可能还令他们和小的生物技术公司比处于劣势，诸多大型产品（包括Opdivo和Keytruda）都来自收购似乎也说明这一点。但是如果一旦机理的雏形建立，在充分利用这个机理高效率寻找针对这个机理药物方面，罗氏这样的大企业占有一定优势。现在难以想象小生物制药公司能有效参与PD-1/PD-L1市场的竞争。
2、罗氏PD-L1免疫疗法Tecentriq（atezolizumab）获FDA加速批准 瑞士制药巨头罗氏（Roche）在研PD-L1免疫疗法Tecentriq（atezolizumab）近日在美国监管方面迎来重大里程碑，FDA提前4个月加速批准Tecentriq用于治疗最常见类型的膀胱癌——尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC），该药是FDA批准的首个PD-L1免疫疗法，同时也是获批治疗这类癌症的首个PD-1/PD-L1免疫疗法。 膀胱癌（BC）是全球第9大最常见癌症，男性发病率为女性3倍。转移性尿路上皮膀胱癌（UBC）治疗选择有限，而且预后很差，在近30年中该领域无重大进展。Tecentriq的上市，将为转移性尿路上皮癌群体提供一种重要的治疗选择。之前，FDA已授予Tecentriq治疗PD-L1阳性转移性膀胱癌的突破性药物资格。 此次批准对罗氏而言意义重大，一方面，这是该公司庞大的PD-L1临床项目在监管方面斩获的首个批准；更重要的是，此次批准使罗氏成为继百时美施贵宝（BMS）和默沙东（Merck & Co）之后，成功跻身PD-1/PD-L1免疫治疗商业圈的全球第三家药企。而该领域的另一个种子选手阿斯利康（AZN）监管方面远远落后其他对手，目前仍在艰难前行。 罗氏表示，Tecentriq将由旗下基因泰克（Genentech）推向市场，售价一个月12.5万美元，与百时美的PD-1免疫疗法Opdivo和默沙东的PD-1免疫疗法Keytruda售价相当，后2者均靶向PD-1蛋白，而罗氏Tecentriq靶向的是PD-1/PD-L1信号通路中与之互补的PD-L1蛋白，该蛋白广泛表达于机体多种免疫细胞和多种癌细胞表面。罗氏认为，PD-L1靶标将成为癌症免疫治疗领域一个更重要的引擎，将赋予Tecentriq更大的优势。商业前景方面，业界所达成的共识是，Tecentriq在2020年的销售额将达到25亿美元。 具体而言，FDA已批准Tecentriq用于接受含铂化疗治疗期间或治疗后病情进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）患者的治疗，以及用于手术前（新辅助治疗，neoadjuvant）或手术后（辅助治疗，adjuvant）接受含铂化疗治疗12个月内病情恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）患者的治疗。 此次加速批准，是基于一项单组II期临床研究的数据。该研究涉及310例局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，数据显示，接受Tecentriq治疗后，14.8%的患者经历至少部分缓解（肿瘤体积缩小），缓解持续时间从2.1个月至超过13.8个月（数据分析时）。更重要的是，在被归类为PD-L1阳性（PD-L1表达呈中、高水平）的患者中，有26%患者实现缓解，而在PD-L1阴性组仅有9.5%患者实现缓解。
3、FDA警告礼来精神类药物 Zyprexa或导致严重皮肤反应 FDA近日发布警告称，礼来的精神类疾病药物Zyprexa (olanzapine)可能会导致严重的皮肤反应，提醒医生及患者慎用。这对于礼来而言并不是一个好消息，在注射型精神类药物市场上， Zyprexa (olanzapine)的竞争对手有很多。 FDA称，将在所有含奥氮平成分的药品上都添加这一警告。FDA表示，含奥氮平的药物将导致药物反应和嗜酸性粒细胞引起的全身症状（Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms，DRESS），这是一种罕见但非常严重的皮肤反应，会扩散到全身。FDA在一则安全通报中表示，将在Zyprexa、Zyprexa Zydis、Zyprexa Relprevv以及奥氮平的仿制药标签上添加这一安全警告。 奥氮平于1996年获批，用于精神类疾病的治疗。随后有23例患者报道出现了DRESS相关症状，原因都是使用了Zyprexa。但是FDA的不良事件报告数据库（ Adverse Event Reporting Database ，FAERS）只能报道自愿提交的不良反应事件，因此可能有些其它不良反应案例没有被纳入数据库。目前一例发生DRESS的患者已经死亡。然而由于这名患者生前同时服用过许多药物，所以也有可能是药物的交叉反应导致的死亡也未可知。DRESS最初的症状是皮疹，随后患者开始发热、淋巴结和面部开始肿胀。并且在某些病例中还会导致器官损伤甚至死亡。目前DRESS的致死率为10%。FDA建议，使用奥氮平类药物并出现DRESS相关症状的患者，应该迅速就医。FDA还鼓励医疗机构和患者通过其不良反应报告系统报道其它的不良反应。 对礼来而言，Zyprexa不是第一次出现安全问题。Zyprexa Relprevv的药物标签上已经说明，如果该药物进入血液的速度过快，将会导致”注射后谵妄镇静综合症“。每日服用一次的Zyprexa据报道还和体重增加、糖尿病等风险相关。 相关的安全事件给礼来造成了相当大的压力，毕竟礼来要在精神分裂症药品市场上竞争其主导地位，这一市场据称将在2017年达到64亿美元的销售额。礼来Zyprexa片剂的仿制药已经上市，目前礼来只能指望注射版本的Zyprexa Relprevv拉动其销售额。然而Zyprexa Relprevv的销售却不尽人意，去年全年的销售额为10亿美元，相比2013年下降了13%。尽管如此，由于该药物的核心专利在2018年过期，所以还存在上升的空间。 与此同时，其它药企也在注射版本的长效抗精神病药物的研发上取得一系列进展。例如灵北和大冢制药就有一款一个月注射一次的Abilify，称为Abilify Maintena。据估计，其销售峰值将会达到5至10亿美元。强生的每月注射一次的精神类疾病药物Invega Sustenna也已经取得不错的销售业绩。目前该药物还有一个更长效的新版本，一旦获批，将会给强生带来更大的销售增长。
【药用辅料行业信息】 1、药用辅料业将拉开整合大幕，监管政策将发生重大转变 药辅行业关注度大幅提升。国家食药总局近日下发《关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告（征求意见稿）》，要求将直接接触药品的包装材料和容器（包材）、药用辅料由单独审批改为在审批药品注册申请时一并审评审批。 这一措施被业内称为“关联审批”。业内人士认为，药用辅料、包材的关联审批力度与进度超乎市场预期，这一政策将对药用辅料行业产生深远影响，药用辅料行业的整合大幕将拉开，行业集中度将逐步提升。 行业迎来转折点 银河证券研究员李平祝称，药辅与制剂进行关联性审批，对药辅行业而言是一重大转折点。此前药用辅料的监管主要在于批文端，国家食药总局对辅料企业发放生产批文，辅料企业凭批文就可以将产品卖给制剂企业。随着此次《意见稿》的出台，辅料行业面临重塑。 《意见稿》要求，国产药用辅料在2018年1月1日前按照新的申报资料要求向食品药品监督管理部门提交资料，这一“最后期限”对于小型药辅生产企业而言压力巨大。按照新的申报资料来看，最低的质量标准是2015版药典，同时需要提供稳定的生产工艺，很多辅料供货商难以在时限前提交资料，不排除退出市场的可能，行业集中度有望提升。 以前药辅审批实行注册管理，由省局负责下放批文，管理机制不健全，辅料质量参差不齐。实施关联审批后将由国家局直接管理，便于药辅行业监管，有助于行业规范程度的提升，小散乱差的现象有望得到大幅改善，龙头企业有望大幅受益。 此外，《意见稿》明确将制剂企业作为辅料质量的第一负责人，辅料标准有望借此大幅提高。海通证券研究员何文斌认为，以前辅料质量的责任主体不明确，制剂企业、辅料企业经常相互推诿。制剂企业选用辅料主要看有没有生产批文，现在开展关联性评价，制剂企业将提高标准。 市场空间将扩大 尔康制药副总经理王向峰表示，辅料行业容易被资本市场忽视，行业集中度提升将是辅料行业中长期的成长逻辑。 何文斌表示，药辅行业现有规模约300亿元，相较欧美市场而言，潜在上升空间较大。除跟随制剂行业自然增长外，未来定制化服务将广泛应用于新型制剂技术，市场空间有望进一步扩大。 目前药用辅料行业集中度低，辅料生产企业400多家，上亿销售规模的不足20家。作为国内辅料的品牌企业，尔康制药仅占3%左右的市场，年营收10亿元左右；山河药辅只有两亿多元。前十大辅料如蔗糖、淀粉、微晶纤维素等市场规模勉强维持在亿元以上；其他品种市场份额少，仅有数百万至千万元左右。 王向峰认为，造成行业小、散、乱局面的原因主要有两方面，首先是品种少、规格单一。美国在用辅料有1500种，欧洲3000多种，而中国仅有543种。规格与欧美相比差距更加明显。其次，生产企业专业化程度低。大部分生产企业并非专业药企，仅有23%左右的生产企业为专业药辅生产企业。这也为行业洗牌及整合留足了空间。 龙头企业受益明显 李平祝认为，具备两种特质的企业有望在本轮洗牌中扩大市场份额。“首先是对上游原料把控能力较强，具备定制化生产能力的企业。制剂企业今后需要根据自身药品品种不同，选择相应规格的辅料，定制化服务市场大。其次，能够顺应制剂技术发展趋势的药辅生产企业有望占据未来的增量市场。”尔康制药、山河药辅这类龙头企业有望在洗牌中率先站稳脚跟。 尔康制药是国内持有辅料生产批文最多，批文数量达到121个，其药用辅料工程技术研究中心研究方向包括新型药用辅料研发、现有药用辅料深度开发、药用辅料质量标准研究、药用辅料功能性和安全性评价等。 在传统辅料方面，公司已经做好提供定制化服务的准备，并且向制剂延伸产业链，形成新的业绩增长点。公司此前已建立年产84亿粒的胶囊制剂车间，并已获得9个品种的药品补充申请批件，有望通过淀粉硬胶囊的优势抢占近年相对萎缩的胶囊市场，成为新的利润增长点。
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