FDA警告信中有关实验室数据完整性的缺陷汇总(上）

FDA警告信中有关实验室数据完整性的缺陷汇总(上）

2014年1月至2015年3月，FDA在其官方网站上（www.fda.gov）公布有关药品生产违反GMP要求（违反21CFR221和ICH Q7）的警告信40封，其中21封针对制剂和原料药生产企业（11家原料药生产企业，7家制剂生产企业，3家企业同时生产制剂与原料药），19封针对配药中心。具体情况见表1。 表1. 2014年1月-2015年3月FDA针对药品生产企业警告信信息 序号 企业名称 所在国家 检查日期 检查剂型 违反GMP条款 1 Cadila Pharmaceuticals Limited* 印度 2014.3.24-28 原料药 ICH Q7 15.10、2.12、11.14 2 China Resources Sanjiu Medical and Pharmaceutical Co., Ltd 中国 2014.3.24-28 制剂 21 CFR 211.165 (a)、211.160 (b)、211.166 (a)、211.65(a) 3 HikmaFarmaceutica, (Portugal) S.A. 约旦 2014.3.20-28 制剂 21 CFR 211.192、211.100(a) 4 Hospira Australia Pty Ltd. 澳大利亚 2014.2.24-3.1 制剂 21 CFR 211.192、211.100(a)、211.42(c)(10)(iv)、211.192、 211.198、211.180(e) 5 Novacyl Wuxi Pharmaceutical Co., Ltd.* 中国 2013.10.14-18 原料药、制剂 ICH Q7 11.14 21 CFR 211.192、211.160(b)、211.188 6 Sharp Global Limited* 印度 2014.3.6-7,10 原料药 ICH Q7 11.14、6.50、11.11、11.3 7 Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co., Ltd.* 中国 2013.10.21-24 原料药 ICH Q7 2.11、6.71、2.15、5.20 8 Marck Biosciences Ltd.* 印度 2013.10.29-11.1 制剂 21 CFR 211.188(b)、211.182、211.25(a)、211.142、211.56(a)、211.125(a) 9 TrifarmaS.p.A.* 意大利 2014.1.27-29 原料药 ICH Q7 6.60、11.14、3.12 10 ApotexPharmachem India Pvt Ltd.* 加拿大 2014.1.27-31 原料药 ICH Q7 6.60、11.15、6.60、6.14 11 Tianjin Zhongan Pharmaceutical Co., Ltd. 中国 2013.9.23-27 原料药 ICH Q7 5.22、13.12、2.16 12 Sun Pharmaceutical Industries Limited* 印度 2013.10.13-16 原料药 制剂 ICH Q7 6.60、7.24 21 CFR 211.68(b)、211.180(a)、211.25(a) 13 SANUM-Kehlbeck GmbH & Co. KG 德国 2013.3.18-26 原料药 制剂 ICH Q7 4.40 21 CFR 211.42(d)、211.113(b)、211.28(a)、211.25(a)、211.110(a) 14 SmithKline Beecham (Cork) Ltd. 爱尔兰 2013.10.18-23 原料药 ICH Q7 2.16、11.15、12.40 15 Smruthi Organics Limited* 印度 2013.10.15-18 原料药 ICH Q7 6.60、2.16 16 CantonLaboratories Pvt. Ltd.* 印度 2013.4.1-9 原料药 ICH Q7 11.20、6.60、5.22、6.50 17 Usv Limited* 印度 2013.6.7-11 制剂 21 CFR211.160(a)、211.68(b) 18 CBSCHEM LIMITED 中国香港 2014.6.3-7 原料药 ICH Q7 2.15、17.60、10.11、2.13、9.41、11.40 19 Novacyl (Thailand) Ltd* 泰国 2014.4.21-25 原料药 ICH Q7 14.2、6.60、11.14 20 Apotex Research Private Limited* 加拿大 2014.6.23-7.1 制剂 21 CFR 211.194(a)、211.68(b)、211.113(a)、211.192 21 Micro Labs Limited* 印度 2014.5.5-10、12-13 制剂 21 CFR 211.194(a)、211.68(b)、211.160(a) 注：1、表中的公司名称均来自FDA网站公开信息，无贬损或其他任何负面含义。 2、原料药生产企业警告信中没有引用具体的条款，译者根据缺陷内容自行判定其涉及违反ICH-Q7的相应条款，仅供参考。 3、*标注的企业FDA警告信中提示存在数据完整性问题。 从上表可见，21家收到警告信的企业中有14家存在数据完整性问题，该部分涉及的条款有ICH Q7 6.60、11.15以及21 CFR 211.194(a)、211.68(b)、211.188等。涉及数据完成性缺陷的企业分别来自印度（8家）、中国（2家）、加拿大（2家）、意大利（1家）和泰国（1家），并且主要为原料药生产企业（8家）。 以上企业数据完整性缺陷主要有以下几种情形：1）部分记录数据真实性存疑；2）电子数据的安全性不足，例如未采取措施防止未授权人员访问、修改数据，无法保证数据不被删除，没有开启审计追踪功能等；3）未记录或及时记录全部的数据和信息；4）缺乏对文件和记录的有效控制等。以下是对该14家企业存在的有关数据完整性缺陷的翻译，仅供参考。 1、企业名称：Cadila Pharmaceuticals Limited 1）企业没有采取措施防止未授权人员访问或修改数据，并能防止数据的缺失。 企业没有合适的控制措施防止未授权人员处理原始电子数据。例如a. 现场检查发现自2013年10月起企业气相色谱仪（GC）的审计追踪功能就不曾使用过，然而2009 GC 软件验证包括了对审计追踪功能的评估，显示该功能令人满意。 b.企业无法确保GC、Malvern粒度分析仪和紫外分光光度计原始检测数据的完整性。检查员发现这些仪器只与一台电脑相连存储数据，这些数据可以被删除。 c.此次检查之前，你公司对**傅里叶变换红外光谱仪、偏光计、紫外分光光度计以及Malvern粒度分析仪的数据备份失败。 检查还发现一些稳定性考察的样品未在规定的时间间隔内进行检测。企业2014年稳定性考察方案仍积压在案，因而延误了样品检测，但质量管理部门并未引起重视。类似的情况在2012年的现场检查中也出现过。 2、企业名称：Novacyl Wuxi Pharmaceutical Co., Ltd. 1）对QC实验室管理控制不充分，无法确保检验结果符合质量标准，并能防止数据的缺失。 现场检查发现企业文件管理方面存在包括原始数据缺失在内的严重缺陷。确保企业保留有原始支持性数据，证明原料药符合既定预期的质量标准，是质量部门的基本职责。 例如，检查员在垃圾堆中发现与某产品相关的原料药色谱图（日期为2013年10月15日）。与标准图谱进行比对发现该色谱图多了一个色谱峰。检查期间，你们公司声称检验员丢弃这张色谱图是由于其为空白进样。然而检验员未能在系统中找出该所谓的“空白图谱”，因为其已被后面的进样所覆盖。 此外，检查记录显示你们公司在杂质检测中对积分参数进行了修改，但没有文件记录或适当的理由。检查员在实验室的一个抽屉里发现你们公司在色谱图上贴了手工书写的便条记录修改内容。另外，你公司未对此开展审计追踪，无法追溯修改日期和修改人员。 你们QC实验室系统存在的其它主要缺陷包括： a.尽管经常使用手动积分，但未建立手动积分的书面程序 b.未能给每个可以使用实验室系统的检验员设立单独的密码 c.实验室使用了不受控的记录表来记录原始分析数据 d.在一个抽屉里发现有许多不受控的色谱图、记录表，以及不知来源的便条。 你公司在2013年11月06日的回复中，声明你公司将对所有未受控计算机系统创建一个验证程序，创建一份新的操作规程（SOP），重新培训所有化验员操作分析检测。但是，我们在最近检查中发现关于你们HPLC系统不充分缺陷使得我们怀疑你们是否有能力来实施持续的纠正预防措施，是否能如你们之前所承诺的满足官方要求。请提交更为详细的执行计划时间表，以及你们的详细计划如何来实施适当的纠正措施。我们也提倡你们将进展以月报形式提交给官方。 请在回复中提交一份完整的化验室计算机系统验证计划。该计划应包括一份审计追踪功能和其它适当的控制来防止数据删除和改写。另外，包括一份仍在有效期内的已销售的原料药的分析数据和批记录的回顾性审核，与对可能支持药品申报和所有DMF的数据的评估一起。该调查应包括一份对所有在你们场所生产的原料药的调查。另外，提交防止这些缺陷再次发生的系统性纠正措施的细节。 2)你公司未在CGMP活动发生当时记录这些活动。增加了记录错误数据的可能性。 例如，在UV检测时检验员在每个样品识别项下无输入“未知”，而不是样品批号等信息。工作表中的原始数据并不能与样品制备进行适当的链接。在你们的回复中，你们指出检验员记得样品制备的顺序，将样品管按序放置在样品管架上的。我们担心你们依赖于员工的记忆力，而不是实际的支持性文件记录。CGMP的基本原则是在活动进行当时进行记录，以保证复杂活动和关键步骤是根据书面程序进行的。检测过程中样品识别是保证分析完整性的基本要求，这使得我们担心你们化验室检测产生的数据的可信度。 3、    企业名称：Sharp Global Limited. 1）没有采取措施防止未授权人员访问或修改数据，并能防止数据的缺失。例如5700气相色谱仪没有设置防止删除或修改原始数据的限制。GC软件缺少审计追踪功能。计算机系统的审计追踪功能对于确保电子数据的完整性和可靠性是十分必须的。企业检验人员在打印出色谱图后就将原始数据删除。 2）批生产记录缺乏有效控制。检查发现操作员使用个人电脑打印批生产记录，并且办公室中发现一捆不受控的空白批生产记录。 3）缺乏对文件和记录的有效控制，没有保留全部关进的原始数据。检查发现一份用于对生产所用原始物料进行追溯的日志中，企业多次使用改错带、涂改液修改日志中物料批号等关键信息。而企业现行的SOP禁止使用改错带、涂改液修改任何手写记录，但是在员工的培训记录中未见到有相关内容的培训。 4、企业名称：Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co., Ltd. 1）未能实施有效的质量管理体系，未能将所有从原料药生产商处收到的质量和法规信息转达给客户。   你们的贸易公司从外部供应商处采购了原料药，未经质量部门审核即重新贴标。原始供应商提供的原始检验报告书中的信息被誊写到以你公司为抬头的新检验报告书上，在新的报告书上没有体现原始生产商和原始分析化验室的信息。另外，包装桶上被加贴了标示为你公司的新标签。该操作已从根本上掩盖了这些原料药的供应链信息。   此外，一批发往美国的加巴喷丁复验期（原生产商的COA中给定为2013年11月）被改成了有效期，而且新COA上的有效期比原复验期推迟了11个月（2014年10月）。   在你们的回复中，你公司声明按中国法律，贸易公司是一个独立的法人实体。但是，FDA认为该实体是在你们控制之下。组织机构图、办公区域、发运的原料药随货信函都表明贸易公司与你公司同属一个集团。即使没有这些紧密的关系，你公司管理层也默许了贸易公司继续在你公司的质量体系以外进行不合规的运作。   2）未能在生产操作发生时及时记录 清洁和维保日志时，发现检查之前那天的记录没有写。操作人员说那行留白是为了给上一班次补上他们做的清洁操作。在检查期间，类似的数据缺失或数据填写滞后的现象也有出现。你公司没有体系用来报告这种记录中的滞后情况，这种记录失误无需进行偏差调查的，也无需通知质量部门。  检查员在查看某设备的使用、   在检查期间，你质量部门一名员工给检查员出示了一份有其签名的批记录，并声称已对该批记录进行了审核。后来该员工承认其伪造了该CGMP记录并且事实上没有进行审核，但他仍在该批记录上作为QA审核员签字并放行了该批产品。 5、企业名称：Marck Biosciences Ltd. 1）企业的批生产和检验记录中未包括所有药品生产、包装、贮存中的关键步骤。 批记录不同。在很多情况下，非正式记录比正式记录更能反映企业的质量缺陷。例如非正式记录显示有200瓶产品不符合质量标准，然而正式记录显示只有18瓶产品被剔除。你公司无法证明所有存在质量缺陷的产品都被剔除了。a.检查员发现有生产人员签字的“非正式”目检记录，其数据与由企业质量部门审核的正式 企业在回复中声称，很多情况下操作人员加入额外的样品（目检测试样品），在正式记录中扣除了这部分样品的数量。然而，该解释是不能被接受的，因为该项活动不能准确反映正式记录中每一批产品的缺陷品数量，混淆了每批被剔除样品的数量，并且使得每批灭菌产品的数量失实。考虑到企业正式和非正式记录之间的不一致性，无法确保企业已剔除了全部的不符合产品。企业的回复中声称对848份批记录进行随机抽样，只有2.5%的记录中存在正式和非正式记录不一致的情况。然而，检查期间检查员抽查了156份批记录，其中有76份存在正式和非正式记录不一致的情况。企业在回复中没有对企业内审结果与现场检查结果的差异给出合理解释。 b.检查员发现该公司使用的草稿纸上有关键生产数据。这些草稿纸上记录的数据并不总是与对应的正式批记录上数据一致，包括**批中原料的投料量。虽然你公司声称这批产品已于2013年10月8日销毁，但是记录显示该批产品于2013年10月25日移出待验隔离区。 c. 检查期间，你公司雇员承认公司在批记录中记录实际未进行的活动。企业生产负责人告诉检查员，虽然在批记录中显示其完成了“生产过程中的质量保证检查”，但实际上并没有进行该活动。 培训后综合评估测试卷上预先写好答案，并填入员工姓名。企业高层参与文件作假，使得我们更加怀疑你公司文件的可靠性。2）检查发现企业伪造了用于证明CGMP培训有效性的文件。生产负责人承认在 6、企业名称：TrifarmaS.p.A 1）没有保留所有的原始检验数据，以确保符合质量标准和数据储存管理规定。企业删除了放行到美国市场所有API产品的HPLC原始数据，也没有保留基本的色谱资料，比如进样序列、仪器方法或积分方法等。企业解释说自2013年7月开始研发备份系统，到2014年第三季度会有在线备份系统。但FDA认为仅仅采取一些临时措施，比如在每台电脑上存储备份数据（包括积分方法）是不够的。FDA希望对进样序列、仪器方法、审计追踪均有备份。 2）无法防止未经授权对原始电子数据进行篡改的行为。实验室所有员工都具有计算机系统的全部权限，因而实验室所有的人员都可以删除和/或修改数据。实验室有些设备，如HPLC、GC的审计追踪功能未激活，不能记录对数据的修改信息，包括修改内容、时间、修改人。 http://www.zjccd.org/basicInformation/a/ff8080814cb54fd9014cbf8afccd0026.htm

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