FDA 2020年发布警告信概览

FDA 2020年发布警告信概览来源：康利华

发布日期：2021-02-04

尽管今年国际国内的新型冠状病毒疫情形势比较严峻，CDER依然公布了大量现场检查的警告信，这些警告信有的具有编号，例如320-20-xx，有些没有编号。由于今年的特殊性，从这些警告信来判断当前业界GMP的执行趋势和官方的监管趋势相对较难，但所出现的某些缺陷依然有借鉴之处。

在进行警告信介绍之前，我们先回顾一下FDA对药品进口的几个tips。

拒绝进口的情形

                               
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检查结果

                               
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常见的进口警示类别

                               
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CDER在2020年发布了编号以320开头的警告信截止到2020.12.29共计45件，Office of Manufacturing Quality在2020年发布了编号以320开头的警告信截止到2020.12.29共计1件。（FDA警告信查询页面中CDER、Office of Manufacturing Quality项下，不包括其他办公室发布的警告信）。

                               
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缺陷分布

由于今年新冠疫情的影响，FDA对中国的检查偏少。

API检查和手消毒剂检查没有针对性的在警告信中列明CGMP条款，其中发给墨西哥的警告信基本均为手消毒剂，由于含量不足或有其它成分，宣称了消毒作用又没有进行注册，故而缺陷定性为Unapproved New Drug/Misbranded/Adulterated。

以下数据来源于本年度警告信中的25件。

                               
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从缺陷数量来看，超出10次以上的，分别为：

• 21 CFR 211.22(a) Responsibilities of quality control unit
• 21 CFR 211.84(d)(1) & (d)(2) Testing and approval or rejection of components, drug product containers, and closures.
• 21 CFR 211.100(a) Written procedures; deviations
  
  

之所以呈现这种趋势，是由于本年度FDA检查的很多企业是日用品类、OTC药品等领域。OTC药品近年来已经成为CGMP符合性的重灾区，由于其上市速度快，且上市前不需要进行现场检查，故而GMP的维护没有得到企业的充分重视，出现的符合性问题非常多。

而日用品系列的产品，由于很多企业不了解FDA对药品的定义与本国不同，因此在标签以及宣传中列举了诸如降低微生物、防脱发等疗效，这种情况下接受了FDA按照药品管理实施的现场检查。由于没有按照GMP进行管理，因此偏离非常大，所出现问题的性质也比较严重。

数据总结如下：

                               
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借鉴之处

                               
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本年度发布的警告信中，有相当一部分非药品生产企业接受检查，从警告信的内容来看，不能说明企业的GMP执行趋势，但我们从中可以就某些方面进行借鉴和关注，例如：

• 官方对缺陷总结时不是停留在与条款描述完全对应的层面上，而是根据缺陷性质、发现缺陷的场所等进行归纳。企业在迎接官方检查和第三方审计时往往希望看到直接相关的条款来增加认识、进行讨论和澄清以及整改，但实际上很多缺陷没有直截了当的描述在GMP条款中，而是根据缺陷的性质进行了归纳总结。例如
  a)  关于实验室的缺陷，包括数据完整性以及色谱工作站管理方面的问题，有些归结于企业的质量部门没有履行职责（211.22），有些则是归纳在实验室管理（211.160）。  
  b)  对于环境监测，属于设计问题的归于211.42，而属于监测执行性质的问题时则归于211.160或211.192.
• 质量部门行使权力成为目前检查越来越多的一个关注点。程序缺失、数据完整性、批记录审核、文件受控等问题除了出现在对应的活动相关条款项下，越来越多的被归结为质量部门没有被赋予权限以及不能履责。这与前些时候提出的质量文化、质量量度、质量管理成熟度等理念密切相关。
• 数据完整性的合规形势依然严峻。数据完整性不能仅仅停留在自动化系统上，日常的纸质版文件和记录、员工的操作和行为、高层管理人员的管理理念等都是数据完整性的组成部分。本年度警告信中，数据完整性问题包括审计追踪、序列管理、体系文件处理等方面。除了常规数据完整性问题，还出现了欺瞒和欺骗行为，这些看起来是低级错误，但是从我们国内历次公布的飞行检查结果来看，这些问题并不少见。例如警告信中所述
  a)   “检查员到达公司宣布检查后30分钟，发现大量员工在将装有切碎和撕掉的文件与文件夹的垃圾袋往厂外装运。检查员接近检查后发现有批平衡表、清洁和分料日志、培训评估和秤打印件。”
  b)   “在检查后期，检查员发现实时录像显示生产员工快速地在文件上签名并传递给另一人。检查员要求查看生产员工位置，但被带到了错误地方。”
• 无菌保证的细节和评估要加以关注。警告信中出现的无菌保证缺陷描述的非常具体，企业可以根据这些缺陷对比内部的日常操作，检查是否符合要求。需要注意的是，这些缺陷都是从无菌保证风险角度提出，并不是所有问题都在条款中有详细的描述，需要结合实际控制、操作和工序，运用风险评估的工具，对操作细节进行分解评估，找出影响无菌保证的要素并加以监测和控制。警告信中出现的无菌保证缺陷主要包括以下几个方面
  a)  无菌操作

  √ 要注意各个操作环节的处理，凡是进行了有可能导致微生物污染的操作后均应进行消毒，例如接触了软帘、门或计算机触摸屏之后应当对手部消毒。

  b) 气流流型
  单向流/层流在A级用于保护产品不受污染。企业在实际拍摄的时候需要注意：

  √ 烟雾的可见性：很多企业使用的烟雾很淡，无法到达工作面。这样无法评估单向流是否可以起到保护作用。

  √ 静态：需要涵盖整个A级区域，保证在任何位置都可以达到单向流的模型。

  √ 动态：需要模拟动态实施，重点考虑操作的关键位置。但注意要与实际设计的操作相吻合，例如运用层流小车从灭菌柜内转移物品，或向冻干机转移半压塞的产品。

  c) 环境监测

  √ 菌种鉴定：应当对环境监测、水系统监测结果中出现的菌落加以关注，应考虑逐步建立菌种库，包括影像资料和鉴定资料。

  √ 无菌检查实验室也不能作为法外之地忽视所发现的菌株鉴定。

  √ 当出现超标时，企业不能仅仅进行偏差调查然后进行环境熏蒸消毒，而是要进行必要的菌种鉴定，确定来源，建立控制措施。

  d) 培养基模拟灌装试验

  √ 要注意除菌过滤后的样品不能随意取出或丢弃，以防止误判。

  √ 要结合实际操作设计干扰，包括固定干扰和非常规干扰，包括放置监测皿、维修、换班等。

• 上市后管理也是一个需要注意的方面。国内企业在早期谋求欧美认证时往往是只求取得GMP的认证证书或资格，没有把上市放在重要地位。但近些年由于国际国内医药板块形势的变化和竞争需要，企业谋求的是在国际上市，但对上市后管理没有给予足够的重视。对美国上市而言，除了注册资料申报和GMP符合性之外，还要关注的是标签管理和FAR（FieldAlert Report，现场警示报告）、BPDR（Biological Product Deviation Report，生物制品偏差报告）等内容，具体可参考21CFR Part 314以及600系列。
  
  

附：上述条款的对应内容。

                               
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