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[每周一药] 【每周一新药】Portrazza(necitumumab)注射液

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aiyao 发表于 2015-12-5 18:13:17 | 只看该作者回帖奖励

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【每周一新药】Portrazza(necitumumab)注射液

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2015-12-5 06:06 PM 上传

背景资料：

2015年11月26日讯 /生物谷BIOON/ --礼来（Eli Lilly）肿瘤管线近日在监管方面收获喜讯，该公司研发的单抗药物Portrazza（necitumumab，800mg/50mL）获得FDA批准，联合吉西他滨（gemcitabine）和顺铂（cisplatin），用于转移性鳞状非小细胞肺癌（squamous NSCLC）患者的一线治疗。Portrazza的上市，将为晚期鳞状NSCLC群体提供一种额外的一线治疗选择。此前，FDA已授予Portrazza孤儿药地位。价格方面，Portrazza在单抗药物范畴算是相当实惠，对于纳入共同支付项目的患者，该药每剂付费不超过25美元。需要指出的是，Portrazza不适用于非鳞状NSCLC的治疗。

Portrazza的获批，是基于目前首个也是唯一一个专门在转移性鳞状肺癌群体中开展的随机III期研究SQUIRE，该研究将Portrazza+吉西他滨+顺铂组合疗法与吉西他滨+顺铂疗法进行了对比。数据显示，与对照组相比，Portrazza联合治疗组在总生存期（中位OS：11.5个月 vs 9.9个月，p=0.01）、无进展生存期（中位PFS：5.7个月 vs 5.5个月，p=0.02）方面表现出统计学意义的显著延长，同时死亡风险降低16%。

非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，约占所有肺癌病例的85%。鳞状NSCLC约占NSCLC的30%，该病是一种毁灭性的、很难治疗的肺癌类型，患者不仅要经历极大的病痛折磨，而且预后很差，转移性鳞状NSCLC的5年生存率不足百分之五。在过去的20年里，鳞状NSCLC治疗领域的进展很少，尤其是一线治疗，导致该领域存在严重未获满足的医疗需求，晚期群体迫切需要更多的一线治疗方案。

Portrazza是一种靶向性抗癌药，旨在干扰某些癌细胞中一种名为表皮生长因子受体（EGFR）的蛋白。EGFR的激活与恶性进展、诱导血管生成、抑制凋亡或细胞死亡相关。阻断EGFR能够从根本上饿死癌细胞，并引发细胞的毁灭。

只延长1.6个月生命，应不应该批准？FDA说：这个可以有！

尽管Portrazza使总生存期仅提高1.6个月（11.5个月 vs 9.9个月），但在今年7月FDA的内部审查意见却对该微弱疗效表达了肯定。但在专家委员会上，与会专家针对Portrazza的利弊进行了激烈讨论。有专家指出，Portrazza仅仅延长1.6个月生命，不应该批准；但有专家认为，1.6个月的微弱疗效，对于一直渴求新药、预后极差的鳞状NSCLC群体而言仍是个重大进步。最终，该委员会经过仔细权衡，以12票赞同、1票反对的绝对优势支持批准Portrazza，认为该药将为晚期鳞状NSCLC群体提供一种额外的一线治疗选择。

有分析师表示，Portrazza获得FDA批准也是意料之中的事，礼来在这方面非常有经验，面对这种“尴尬”的总生存期疗效数据时，礼来最擅长的就是努力捍卫药品价值，勇敢承认药品风险，同时表现出十足诚意，在药品标签、上市后监测及IV期研究等各方面积极配合监管机构，改善药品安全信息。之前，礼来的另一款肺癌药物Cyramza二线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）使总生存期仅提高1.4个月（10.5个月 vs 9.1个月），最终也获得了FDA的批准。关于Portrazza的商业前景，路透社此前的预测是该药到2020年的年销售额将达到5.82亿美元。

批准日期： 2015年11月24日；公司：Eli Lilly和公司

FDA 的药品评价和研究中心中血液学和肿瘤室主任Richard Pazdur，M.D.说： “肺癌肿瘤可能被变化，所以治疗选择需要被调整至患者中特异性类型肺癌，” “今天的批准提供某些有鳞状细胞肺癌患者可能延长生存的一个新选择。”

http：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/125547s000lbl.pdf

处方资料重点

这些重点不包括安全和有效使用PORTRAZZA所需所有资料。请参阅PORTRAZZA完整处方资料。

PORTRAZZA(necitumumab)注射液，为静脉使用

美国初次批准： 2015

Portrazza(necitumumab)注射液使用说明书2015年第一版

适应证和用途

PORTRAZZA™是一种表皮生长因子受体(EGFR)拮抗剂适用与吉西他滨和顺铂联用，为有转移鳞状非-小细胞肺癌患者首次线治疗。(1.1)

使用限制： PORTRAZZA不适用为非-鳞状非-小细胞肺癌的治疗。(1.2，5.6，14.2)

剂量和给药方法

PORTRAZZA的推荐剂量是800 mg(绝对剂量)为每3-周疗程在第1和8天在历时60分钟静脉输注。(2.1)

剂型和规格

注射液：在单剂量小瓶中800 mg/50 mL(16 mg/mL)溶液。(3)

禁忌证

无。(4)

警告和注意事项

心跳呼吸骤停：PORTRAZZA期间和后密切监视血清电解质。(5.1)

低镁血症：PORTRAZZA每次输注前和完成后共至少8周监视。对3或4级电解质异常不给PORTRAZZA；在这些患者一旦电解质异常已改善至≤2级可能被给予PORTRAZZA的随后疗程。必要时补充电解质。(5.2)

静脉和动脉血栓形成事件(VTE和ATE)：对严重VTE或ATE终止PORTRAZZA。(5.3)

皮肤学毒性：监视皮肤学毒性和对严重毒性不给或终止PORTRAZZA。限制日光暴露。(2.3，5.4)

输注相关反应：输注期间和后监视体征和症状。对严重反应终止PORTRAZZA。(2.3，5.5)

增加毒性：非-鳞状NSCLC -增加毒性和增加死亡率。(5.6)

胚胎胎儿毒性：可能致胎儿危害。忠告生殖潜能妇女对胎儿的潜在风险和使用有效避孕。(5.7，8.1，8.3)

不良反应

PORTRAZZA-治疗患者中观察到最常见不良反应(所有级别)在发生率≥30%和≥2%较高于单独吉西他滨和顺铂臂是皮疹和低镁血症。(6.1)

报告怀疑不良反应，联系Eli Lilly和公司电话1-800-LillyRx(1-800-545-5979)或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。

特殊人群中使用

哺乳：不要哺乳喂养。(8.2)

完整处方资料

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2015-12-5 06:07 PM 上传

1 适应证和用途
1.1鳞状非-小细胞肺癌(NSCLC)
PORTRAZZA™ 是适用与吉西他滨和顺铂联用为有转移鳞状非-小细胞肺癌患者的一线治疗。
1.2 使用限制
PORTRAZZA不适用为为非-鳞状非-小细胞肺癌的治疗[见警告和注意事项(5.6)和临床研究(14.2)]。
2 剂量和给药方法
2.1 推荐剂量和时间表
PORTRAZZA的推荐剂量是800 mg给予作为一个历时60分钟静脉输注每个3-周疗程吉西他滨和顺铂输注前的第1和8天。继续PORTRAZZA直至疾病进展或不可接受毒性。
2.2 预先给药
●对曾经受一个以前1或2级输注-相关反应(IRR)患者，所有随后PORTRAZZA输注前用盐酸苯海拉明[diphenhydramine hydrochloride](或等同)预先给药[见剂量和给药方法(2.3)]。
●对曽经受一个第二次1或2级IRR的发生患者，对所有随后输注，每次PORTRAZZA输注前用盐酸苯海拉明(或等同)，对乙酰氨基酚[acetaminophen](或等同)，和地塞米松[dexamethasone](或等同)预先给药[见剂量和给药方法(2.3)]。
2.3 剂量调整
输注相关反应(IRR)
●对1级IRR减低PORTRAZZA的输注率50%[见剂量和给药方法(2.2)和警告和注意事项(5.5)]。
●对2级IRR停止输注直至体征和症状已解决至0或1级；对所有随后输注在50%减低速率恢复PORTRAZZA[见剂量和给药方法(2.2)和警告和注意事项(5.5)]。
●对3或4级IRR永久地终止PORTRAZZA[见剂量和给药方法(2.2)和警告和注意事项(5.5)]。
皮肤学毒性
●不给PORTRAZZA对3级皮疹或痤疮样皮疹直至症状解决至 ≤2级，然后在减低剂量400 mg恢复PORTRAZZA共至少1个治疗疗程。如症状不恶化，在随后疗程可增加剂量至600 mg和800 mg。
●永久地终止PORTRAZZA如：
◘ 3级皮疹或痤疮样皮疹在6周内没有解决至≤2级，
◘ 在剂量400 mg反应恶化或成为不能耐受
◘ 患者经受3级皮肤硬结/纤维化[见警告和注意事项(5.4)和不良反应(6.1)]或-
◘ 4级皮肤学毒性[见警告和注意事项(5.4)和不良反应(6.1)]。
2.4 为给药准备
稀释前观察颗粒物质和变色[见一般描述(11)]。如鉴定颗粒物质或变色遗弃小瓶。用前小瓶贮存在冰箱在2°至8°C(36˚至46˚F)，为了避光保护保持小瓶在外部纸盒[见如何供应/贮存和处置(16.2)]。
●用0.9%注射用氯化钠，USP在一个静脉输注容器稀释想要容积PORTRAZZA至最终容积250 mL，不要使用含葡萄糖溶液。
●轻轻倒置容器确保适当混合。
●不要冻结或摇晃输注溶液。不要用其他溶液稀释或与其他电解质或药物共输注。
●贮存已稀释输注溶液在2°至8°C(36°至46°F)共不超过24小时，或室温不超过4小时(至25°C[77°F])。
●遗弃有任何未使用PORTRAZZA部分小瓶。
2.5 给药
给药前视力观察已稀释溶液有无颗粒物质和变色。如确定颗粒物质或变色，遗弃溶液。通过通过输注泵历时60分钟通过一条分开的输注线给予已稀释的PORTRAZZA输注。在输注结束时用0.9%注射用氯化钠，USP冲洗输注线。
3 剂型和规格
注射液：在单剂量小瓶中800 mg/50 mL(16 mg/mL)溶液。
4 禁忌证
无。
5 警告和注意事项
5.1 心跳呼吸骤停
在研究1在15/538(3%)用PORTRAZZA治疗患者加吉西他滨和顺铂发生心跳呼吸骤停或猝死与之比较3/541(0.6%)单独用吉西他滨和顺铂治疗患者发生。PORTRAZZA的末次剂量30天内12/15例患者死亡和有合并症包括冠状动脉病史(n=3)，低镁血症(n=4)，慢性阻塞性肺病(n=7)，和高血压(n=5)。11/12患者有未被觉察到的死亡。研究1未纳入有显著冠状动脉病，心肌梗死6个月内，不能控制的高血压，和不能控制充血性心衰患者。不知道有一个冠状动脉，充血性心力衰竭，或心律失常病史患者与无这些合并症患者比较心跳呼吸骤停或猝死的增加风险。
每次输注PORTRAZZA治疗期间和末次剂量PORTRAZZA给药后共至少8周前密切监视血清电解质，包括血清镁，钾，和钙。对3或4级电解质异常不给PORTRAZZA；在这些患者一旦电解质异常已改善至≤2级可能给予PORTRAZZA的随后疗程，当医疗适当补充电解质[见黑客警告和警告和注意事项(5.2)]。
5.2 低镁血症
研究1中，用PORTRAZZA治疗83% 461/538例患者发生低镁血症有可得到实验室结果，与之比较，单独用吉西他滨和顺铂治疗为70% 457/541患者有可得到实验室结果。在20%用PORTRAZZA治疗患者低镁血症是严重(3或4级)相比较用单独吉西他滨和顺铂治疗患者为7%。发生低镁血症和伴随电解质异常中位时间是PORTRAZZA的起始后6周(第25百分位4周；第75百分位9周)。每次输注PORTRAZZA治疗期间和PORTRAZZA的完成后共至少8周前监视患者低镁血症，低钙血症，和低钾血症。对3或4级电解质异常不给PORTRAZZA；在这些患者一旦低镁血症和相关电解质异常已改善至≤2级可给予PORTRAZZA的随后疗程。当疗适当补充电解质[见黑客警告，警告和注意事项(5.1)，和不良反应(6.1)]。
5.3 静脉和动脉血栓形成事件
用PORTRAZZA与吉西他滨和顺铂联用观察到动脉血栓形成事件(VTE和ATE)，有些致命。在研究1，在接受PORTRAZZA加吉西他滨和顺铂患者VTE的发生率为9%相比较在单独吉西他滨和顺铂患者为%和3级或较高VTE的发生率分别为5%相比3%。臂间致命性VTEs的发生率相似(0.2%相比0.2%)。最常见VTEs为肺栓塞(5%)和深静脉血栓形成(2%)。
在研究1，在含PORTRAZZA和吉西他滨和顺铂臂，任何级别ATEs的发生率分别是5%相比4%，和3级或较高ATE的发生率分别为4%相比2%。最常见ATEs是脑卒中和缺血(2%)和心肌梗死(1%)。
在研究1一项开拓性分析中，有报道的VTE或ATE史患者比无报道的VTE或ATE史患者VTE或ATE的相对风险是较高约3-倍。对有严重或威胁生命VTE或ATE患者终止PORTRAZZA。
5.4 皮肤学毒性
研究1中，接受PORTRAZZA 79%患者发生皮肤学毒性，包括皮疹，皮炎痤疮，痤疮，干皮肤，瘙痒，普遍性皮疹，皮肤裂隙，斑丘疹和红斑。在8%患者中皮肤毒性是严重。皮肤毒性通常在治疗的头2周内发展和发病后17周内解决。对3级皮肤反应，调整PORTRAZZA的剂量[见剂量和给药方法(2.3)和不良反应(6.1)]。限制日光暴露[见患者咨询资料(17)]。
对严重(4级)皮肤反应，或对3级皮肤硬结/纤维化终止PORTRAZZA。
5.5 输注相关反应[IRR]
在研究1，1.5%PORTRAZZA治疗患者经受任何严重程度的IRRs与0.4%的3级IRR。在研究1，没有患者为IRR对首次剂量PORTRAZZA接受预先药物。大多数IRRs是首次或第二次PORTRAZZA给予后发生。during和following PORTRAZZA输注期间和后监视患者IRR体征和症状。对严重或威胁生命IRR终止PORTRAZZA[见剂量和给药方法(2.3)和不良反应(6.1)]。
5.6 非-鳞状NSCLC -增加毒性和增加死亡率
PORTRAZZA是不适用对有非-鳞状NSCLC患者的治疗。在一项PORTRAZZA加培美曲塞[pemetrexed]和顺铂(PC)相比较单独PC的研究(研究2)，用PORTRAZZA治疗患者和PC末次研究药物的30天内与患者单独接受PC比较经受更严重(51%相比41%)和致命性毒性(16%相比10%)和心跳呼吸骤停/猝死(3.3%相比1.3%)[见临床研究(14.2)]。
5.7 胚胎胎儿毒性
根据动物数据和其作用机制，PORTRAZZA当给予至一位妊娠妇女可能致胎儿危害。在动物模型中EGFR的破坏和耗竭导致胚胎胎儿发育受损包括对胎盘，肺，心，皮肤，和神经发育的影响。在动物中EGFR信号的缺乏曾导致胚胎致死以及新生后死亡。忠告妊娠妇女对胎儿的潜在风险。忠告生殖潜能妇女用PORTRAZZA治疗期间和最后剂量后共3个月使用有效避孕[见特殊人群中使用(8.1，8.3)和临床药理学(12.1)]。
6 不良反应
说明书其他节中更详细讨论以下不良药物反应：
●心跳呼吸骤停[见黑客警告和警告和注意事项(5.1)].
●低镁血症[见黑客警告和警告和注意事项(5.2)].
●静脉和动脉血栓形成事件[见警告和注意事项(5.3)].
●皮肤学毒性[见剂量和给药方法(2.3)和警告和注意事项(5.4)].
●输注相关反应[见剂量和给药方法(2.2，2.3)和警告和注意事项(5.5)].
●非-鳞状NSCLC -增加毒性和增加死亡率[见警告和注意事项(5.6)和临床研究(14.2)].
6.1 临床研究经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在两项随机化，开放试验比较PORTRAZZA加吉西他滨和顺铂与单独吉西他滨和顺铂在有鳞状NSCLC患者(研究1)，和在有非-鳞状NSCLC患者PORTRAZZA加培美曲塞和顺铂与单独培美曲塞和顺铂(研究2)评价PORTRAZZA的安全性。因为在研究2数据显示如在研究1观察到超过对照相似不良反应的发生率，下面描述单独来自研究1的安全性数据。
在研究1对接受至少1剂治疗患者，中位年龄为62岁(范围32至84)，83%是男性；84%为高加索人；和92%是吸烟者。基线ECOG生活功能状态为0或1为91%，而2为9%患者；90%有转移级别在2或更多部位。患者静脉接受PORTRAZZA 800 mg每个21天疗程的第1和8天用直至6个疗程吉西他滨(1250 mg/m2在第1和8天)和顺铂(75 mg/m2在第1天)联用。患者接受PORTRAZZA直至疾病进展和不可接受毒性.
在单独吉西他滨和顺铂臂患者接受最大6个疗程，而在PORTRAZZA加吉西他滨和顺铂臂患者显示至少稳定疾病被允许继续接受另外疗程PORTRAZZA直至疾病进展或不可接受毒性。在研究1在538例患者至少接受1剂治疗对PORTRAZZA暴露的中位时间在是4.6个月(范围0.5个月至34个月)，包括182例患者暴露共至少6个月和41例患者暴露共大于1年。患者被监视安全性直至治疗终止和治疗-出现不良事件的解决后30天。
在PORTRAZZA-治疗患者观察到最常见不良反应(所有级别)在发生率≥15%和≥2%较高于单独吉西他滨和顺铂是皮疹(44%)，呕吐(29%)，腹泻(16%)，和皮炎痤疮(15%)。最常见严重(3级或更高)不良事件在PORTRAZZA-治疗患者与用单独吉西他滨和顺铂治疗患者比较发生在 ≥2%较高率是静脉血栓栓塞事件(5%；包括肺栓塞)，皮疹(4%)，和呕吐(3%)。
表1含研究1中观察到在PORTRAZZA臂发生率≥5%和比对照臂较高≥2%发生率的选定不良药物反应。

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2015-12-5 06:08 PM 上传

用PORTRAZZA治疗患者报道≥1%和<5%临床上相关不良反应(所有级别)是：吞咽困难(3%)，口咽痛(1%)，肌肉痉挛(2%)，静脉炎(2%)，和超敏性/IRR(1.5%)。在研究1中，用PORTRAZZA臂12%患者由于不良反应终止研究治疗。最常见PORTRAZZA相关毒性导致PORTRAZZA终止为皮疹(1%)。表2含研究1中按照按实验室评估在PORTRAZZA臂观察到发生率>10%和发生率较高于对照臂>2%观察到选定的电解质异常。
至低镁血症发病中位时间为6周(第25百分位4周；第75百分位9周)。接受PORTRAZZA中43%患者报道低镁血症解决。在研究1中，在PORTRAZZA臂接受镁替代治疗32%患者和单独接受吉西他滨和顺铂为16%患者。

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2015-12-5 06:10 PM 上传

6.2 免疫原性
如同所有治疗性蛋白，有免疫原性潜能。在临床试验中，利用一个酶-联免疫吸附分析(ELISA) 在4.1%(33/814)患者被检出治疗-出血抗-necitumumab抗体(ADA)。对PORTRAZZA暴露后1.4%(11/814)患者检出中和抗体。ADA的存在和输注相关反应的发生率间未发现相互关系。由于有治疗-出现ADA患者的有限数量不能评估ADA对疗效(总生存)的影响。在研究1中，有治疗后ADA患者比无可检测到ADA患者治疗后对necitumumab暴露是较低[见临床药理学(12.3)]。
抗体形成的检测是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外，在一种分析中观察到抗体阳性发生率(包括中和抗体)可能受几种因素影响包括分析方法学，样品处置，采样时间，同时药物，和所患疾病。因这些理由，比较对PORTRAZZA抗体的发生率与对其他产品抗体的发生率可能是误导。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
根据动物数据和其作用机制，当给予一位妊娠妇女PORTRAZZA可能致胎儿危害[见临床药理学(12.1)]。EGFR的破坏和耗竭在动物模型导致胚胎胎儿发育的受损包括对胎盘，肺，心，皮肤，和神经发育影响。在动物中EGFR信号非缺乏曽导致胚胎死亡以及新生畜死亡(见数据)。未在动物中用necitumumab进行生殖研究。在妊娠妇女中不能得到PORTRAZZA暴露数据。忠告妊娠妇女对胎儿的潜在风险，和对新生儿发育风险。
在美国一般人群，主要出生缺陷和临床上认可妊娠中流产估算的背景风险分别是2-4%和15-20%。
数据
动物数据
未进行动物研究评价necitumumab对生殖和胎儿发育的影响；但是，根据其作用机制，PORTRAZZA可能致胎儿危害或发育异常。在小鼠中，EGFR在生殖和发育过程包括胚泡着床，胎盘发育，和胚胎胎儿/新生儿生存和发育中是至关重要。胚胎胎儿或母体EGFR信号的减弱或消除可能阻止着床，可能致妊娠的各个阶段期间胚胎胎儿丢失(通过对胎盘发育影响)和可能致发育异常和在存活胎儿早期死亡。有被破坏的EGFR信号的胚胎/新生儿中多个器官中观察到不良发育的结局。已知人IgG1跨越胎盘；因此，necitumumab有从母体穿越至发育胎儿的潜能。
在猴中，在器官形成阶段期间给予一个结合至一个抗原表位与necitumumab重叠的嵌合抗-EGFR抗体导致在羊膜液中和来自被处理母兽胚胎的血清中可检测到的抗体暴露。而在子代中没有胎儿畸形或其他明确的致畸胎效应，有胚胎死亡和流产的发生率增加。
8.2 哺乳
没有关于necitumumab在人乳汁中存在，对哺乳喂养婴儿影响，或对乳汁产生影响的信息。因为对哺乳喂养婴儿来自PORTRAZZA严重不良反应的潜能，忠告一位哺乳妇女用PORTRAZZA治疗期间和最后剂量后共3个月不要哺乳喂养。
8.3 生殖潜能的女性和男性
避孕
女性
根据其作用机制，当给予一位妊娠妇女PORTRAZZA可能致胎儿危害[见特殊人群中使用(8.1)]。忠告生殖潜能妇女用PORTRAZZA治疗期间和最后剂量后共3个月使用有效避孕。
8.4 儿童使用
未曽在儿童患者中确定PORTRAZZA的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
在研究1在PORTRAZZA加吉西他滨和顺铂臂545例患者中，213(39%)是65岁和以上，而108例(20%)是70岁和以上。研究1的一项开拓性亚组分析中，在70岁或以上患者中对总生存风险比是1.03(95% CI： 0.75，1.42)。在表1中列出不良反应[见不良反应(6.1)]，年龄70和以上患者与年龄70较年轻患者比较静脉血栓栓塞事件包括肺栓塞有较高发生率(≥3%)。
8.6 肾受损
未进行正式研究评价肾受损对necitumumab暴露的影响。根据来自临床试验数据群体药代动力学分析肾功能对necitumumab暴露没有影响[见临床药理学(12.3)]。
8.7 肝受损
未进行正式研究评价肝受损对necitumumab暴露的影响。根据群体药代动力学分析轻度或中度肝受损对necitumumab暴露没有影响。用PORTRAZZA临床试验中没有纳入有严重肝受损患者 [见临床药理学(12.3)]。
10 药物过量
在人临床试验用PORTRAZZA过量经验有限。在一项1期人剂量递增研究，临床上被研究PORTRAZZA的最高剂量是1000 mg一周1次和每间隔1周1次。在每隔周队列中2/9患者经受剂量-限制毒性(如，一个3级头痛，呕吐，和恶心的组合)。对PORTRAZZA过量没有已知的抗毒药。
11 一般描述
Necitumumab是一个抗-EGFR IgG1κ[kappa]同工型重组人单克隆抗体，人EGFR的结合部位特异性地结合至配体。Necitumumab有一个分子量接近144.8 kDa。Necitumumab是在遗传工程化的哺乳动物NS0细胞中生产。PORTRAZZA是一种无菌，无防腐剂，清澈至略微乳白色和无色至微黄色溶液。
可得到在单剂量小瓶中为稀释后静脉注射PORTRAZZA。每小瓶在50 mL含800 mg PORTRAZZA (16 mg/mL)。
每mL含necitumumab(16 mg)，无水柠檬酸(0.256 mg)，甘氨酸(9.984 mg)，甘露醇(9.109 mg)，聚山梨醇80(0.1 mg)，氯化钠(2.338 mg)，柠檬酸钠二水合物(2.55 mg)，和注射用水，pH 6.0。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Necitumumab是一种重组人lgG1单克隆抗体结合至人表皮生长因子受体(EGFR)和阻断EGFR与其配体的结合。EGFR的表达和激活曾与恶性进展，血管生成的诱导，和凋亡的抑制作用相关。在体外Necitumumab的结合诱导EGFR内化和降解。在体外，在EGFR-表达细胞中necitumumab的结合还导致抗体-依赖性细胞细胞毒性(ADCC)。
在体内研究中使用人类癌的异种移植模型，包括非-小细胞肺癌，necitumumab的给予至被移植小鼠导致与吉西他滨和顺铂联用抗肿瘤活性与单独接受吉西他滨和顺铂比较增加抗肿瘤活性。
12.3 药代动力学
根据来自患者在临床研究用PORTRAZZA血清浓度数据的群体药代动力学(popPK)分析，necitumumab表现出剂量-依赖性动力学。在每个21天疗程的第1和8天给予PORTRAZZA 800 mg后，估算的稳态时均数总全身清除率(CLtot)是14.1 mL/h(CV=39%)，稳态分布容积(Vss)为7.0 L(CV=31%)和消除半衰期接近14天。预测的达到稳态时间是接近100天。
特殊人群
年龄，体重，性别和重族的影响：
根据在807例患者，年龄(范围19-84岁)，性别(75%男性)，和种族(85% 白种人)得到数据的群体PK分析用necitumumab对全身暴露没有影响。
在群体PK分析中体重被鉴定是一个协变量；但是，基于体重给药预期不显著地减低暴露中变异性。无需根据体重剂量调整。
肾受损
有肾受损 — 群体PK分析没有鉴定necitumumab暴露和如通过估算的肌酐清除率范围从11-250 mL/min的肾功能间相关.
肝受损
有肝受损患者 — 群体PK分析没有鉴定necitumumab的暴露和当通过谷丙转氨酶(范围从2-615 U/L)，天冬氨酸转氨酶(范围从1.2-619 U/L)和总胆红素(范围从0.1-106 μmol/L)评估肝功能间没有相关。
药物相互作用
Necitumumab对吉西他滨和顺铂的影响
在12例有晚期实体肿瘤患者接受吉西他滨和顺铂与PORTRAZZA联用，与单独给予吉西他滨和顺铂比较吉西他滨的几何均数剂量归一化AUC增加22%和Cmax增加63%而对顺铂暴露无变化。
吉西他滨和顺铂对Necitumumab的影响
吉西他滨和顺铂的同时给药对necitumumab暴露没有影响。
免疫原性
在研究1，治疗后对抗-necitumumab抗体(ADA)比治疗后对测试阴性患者necitumumab的CLtot是26%较高和Css,ave是34%较低。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未进行研究评估necitumumab对致癌性或遗传毒性潜能。未用necitumumab进行生育力研究。
14 临床研究
14.1鳞状非-小细胞肺癌
研究1是在1093例接受吉西他滨和顺铂第一线化疗对转移鳞状NSCLC患者进行的一项随机化，多中心开放，对照试验。患者被随机化(1：1)接受PORTRAZZA加吉西他滨和顺铂或单独吉西他滨和顺铂。分层因子是ECOG生活功能状态(0，1相比较2)和地理区域(北美，欧洲，和澳大利亚相比较南美，南非，和印度相比较东亚)。吉西他滨(1250 mg/m2，第1和8天)加顺铂(75 mg/m2，第1天)被给予每3周(1疗程)共最大6个疗程在缺乏疾病进展或不可接受的毒性. PORTRAZZA(800 mg通过静脉输注的第1和8天每个3-周疗程)至吉西他滨和顺铂前被给药。患者显示至少稳定用PORTRAZZA加吉西他滨和顺铂化疗的6个计划的疗程完成后或如化疗因毒性被终止被继续PORTRAZZA作为单药在缺乏疾病进展或不可接受的毒性。
1093例随机化患者中，中位年龄为62岁(范围32至86)，83%为男性；84%为高加索人；和91% 为吸烟者。被纳入在北美，欧洲和澳大利亚患者的多数(87%)，被纳入美国中临床地点36例患者(3%)，被纳入南美，南非和印度6%患者和被纳入东亚临床地点的8%。对91%基线ECOG生活功能状态为0或1，和2例对9%患者；91%有转移疾病在2或更多部位。在PORTRAZZA加吉西他滨和顺铂臂，51%患者化疗完成或终止后继续PORTRAZZA。在PORTRAZZA加吉西他滨和顺铂臂使用-研究后全身治疗为47%，而在吉西他滨和顺铂臂45%。
主要结局测量是总生存(OS)。研究者-评估的无进展生存(PFS)和还评估总反应率(ORR)。随机化至接受PORTRAZZA加吉西他滨和顺铂患者与单独吉西他滨和顺铂比较总生存和PFS是统计显著改善。臂间ORR无差别，对PORTRAZZA加吉西他滨和顺铂臂有一个ORR为31%(95% CI 27，35)和对吉西他滨和顺铂臂一个ORR为29%(95% CI 25，33)，p-值0.40。
在表3和图1中显示疗效结果。

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图1：在有转移鳞状非-小细胞肺癌患者中总生存的Kaplan-Meier曲线
14.2 非-鳞状NSCLC -缺乏疗效
在一项随机化，开放，多中心试验(研究2)确定PORTRAZZA与培美曲塞和顺铂联用对有转移非-鳞状非-小细胞肺癌患者的治疗缺乏疗效。633例被纳入患者由于任何原因的死亡发生率增加和PORTRAZZA臂中的血栓栓塞事件后研究被提早关闭。无以前化疗对转移疾病患者被随机化(1：1)接受PORTRAZZA加培美曲塞和顺铂或单独培美曲塞和顺铂。分层因子是吸烟状态(非-吸烟者相比轻度吸烟者相比吸烟者)，ECOG生活功能状态(0 -1相比2)，组织学(腺癌/巨细胞相比其他)，和地理区域。PORTRAZZA(800 mg，每个3-周疗程的第1和8天)培美曲塞和顺铂前被给予。患者显示对PORTRAZZA加培美曲塞和顺铂在6个计划的化疗的疗程完成后缺乏疾病进展或不可接受的毒性至少稳定疾病被继续PORTRAZZA作为一个单药。
在633例患者中，315例被随机化至PORTRAZZA加培美曲塞和顺铂臂和318例在培美曲塞和顺铂臂。中位年龄为61岁，67 %为男性，93%为高加索人和94%有ECOG PS 0或1。超过75%是吸烟者和89%有腺癌组织学。
主要疗效结局是OS。也还评估无进展生存和ORR。添加PORTRAZZA至培美曲塞和顺铂不改善OS[HR=1.01；95%CI(0.84，1.21)；p-值 = 0.96)]；PFS[HR=0.96；95% CI(0.8，1.16)]或ORR(在PORTRAZZA加培美曲塞和顺铂臂31%和在单独培美曲塞和顺铂臂32%)。
16 如何供应/贮存和处置
16.1 如何供应
PORTRAZZA在单剂量小瓶中以无菌，无防腐剂溶液供应：
● 800 mg/50 mL(16 mg/mL) NDC 0002-7716-01
16.2 贮存和处置
贮存小瓶在冰箱在2°至8°C(36°至46°F)直至使用时。为了避光保护将小瓶保存在外部纸盒。不要冻结或摇晃小瓶。
17 患者咨询资料
低镁血症
忠告患者减低镁，钾和钙血水平风险。通过医生忠告服用药物精确地补充电解质。[见黑客警告和警告和注意事项(5.2)]
静脉和动脉血栓形成事件
忠告患者静脉和动脉血栓形成事件增加的风险[见警告和注意事项(5.3)]。
皮肤反应
忠告患者当接受PORTRAZZA用保护衣服和使用防晒霜减小日光暴露[见剂量和给药方法(2.3)和警告和注意事项(5.4)]。
输注相关反应
忠告患者报告输注反应体征和症状例如发热，畏寒，或气短问题[见警告和注意事项(5.5)]。
胚胎胎儿毒性
忠告妊娠对胎儿的潜在风险[见特殊人群中使用(8.1)]。忠告生殖潜能妇女治疗用PORTRAZZA期间和最后剂量后共三个月使用有效避孕[见特殊人群中使用(8.3)]。
哺乳
忠告妇女用PORTRAZZA治疗期间和最后剂量后共3个月不哺乳喂养[见特殊人群中使用(8.2)]。