【每周一新药】Xalkori

2013年辉瑞（Pfizer）11月21日宣布，抗癌药物Xalkori（crizotinib）获得了FDA的正式批准，用于经FDA批准的一款检测试剂盒证实其肿瘤为间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

出于ALK阳性NSCLC患者对新药迫切需求的考虑，FDA于2011年8月授予了Xalkori加速批准（accelerated approval）。

肺癌是癌症致死的主要原因之一，据估计，每年约有140万人死于肺癌。迄今为止，在全球范围内，有超过6000例患者已接受了Xalkori治疗，包括那些在临床试验中接受Xalkori治疗的患者。在美国，ALK检测率已增加了5倍多，从Xalkori上市前的11%增至如今的超过60%。

Xalkori已极大地改变了晚期ALK阳性NSCLC患者的临床治疗。

FDA的行动，标志着由一个加速批准向正式批准的转变。Xalkori的正式批准，是基于关键性III期PROFILE 1007确证试验（confirmatory trial）的数据，该项研究在既往治疗过的患者中开展，将Xalkori与标准化疗进行了对比，该项研究的完整数据已发表于2013年6月20日的《新英格兰医学杂志》（NEJM）。

除美国外，Xalkori已获全球60多个国家批准，包括欧盟、加拿大、中国、韩国、日本、澳大利亚。

Xalkori是一种激酶抑制剂，旨在用于经FDA批准的一种检测试剂盒证实其肿瘤为间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

【化学名】 (R)-3-[1-(2,6-Dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-[1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine

【规格】250 mg和200 mg

【警告和注意事项】

（1）肺炎：严重，包括致命性，治疗-相关肺炎曾观察到。为指示性肺炎肺部症状监视患者。有治疗-相关肺炎诊断患者中永远终止。

（2）肝实验室异常：曾发生ALT和总胆红素同时升高。每月监视和当临床指示有2-4级升高患者用更频繁检验。当指示，暂时停止，减低剂量，或永远终止XALKORI。

（3）QT间隔延长：有病史或QTc延长倾向患者，或服用已知延长QT间隔药物, 应考虑监视心电图定期和电解质。

（4）ALK检验：为选择用ALKORI治疗患者需要用一种FDA批准的检验检测ALK-阳性NSCLC，适用于这个用途。

（5） 妊娠：当给予妊娠妇女时XALKOR可能致胎儿危害。

XALKORI(crizotinib)是一种口服酪氨酸激酶受体抑制剂。Crizotinib的分子式是C21H22Cl2FN5O。分子量是450.34道尔顿。Crizotinib化学上称为(R)-3-[1-(2,6-Dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-[1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine.

Crizotinib是一种白至浅黄色分有pKa 9.4(哌啶阳离子)和5.6(吡啶阳离子)。The solubility ofcrizotinib在水性介质中的溶解度在pH 1.6至pH 8.2范围内减低从大于10 mg/mL至小于0.1mg/mL。分配系数(辛醇/水)的对数在pH 7.4是1.65。

XALKORI胶囊以印刷硬-壳胶囊含250 mg或200 mgcrizotinib一起有胶体二氧化硅，微晶纤维素，无水磷酸氢二钠磷酸三钙，钠淀粉乙醇酸，硬脂酸镁，和硬明胶胶囊壳为无活性成分。粉色不透明帽胶囊壳组成含明胶，二氧化钛，和氧化铁红。白色不透明胶囊壳组成含明胶，二氧化钛。印刷油墨含虫胶，丙二醇，浓氨水溶液，氢氧化钾，和氧化铁黑。

最新进展：

2015年12月11日讯 --美国制药巨头辉瑞（Pfizer）开发的口服靶向抗癌药Xalkori（crizotinib）在欧美监管方面接连传来喜讯。上月底，Xalkori一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的扩大适应症获欧盟批准。近日，美国FDA也已受理Xalkori治疗ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的补充新药申请（sNDA），并且还授予了优先审查资格，这也意味着Xalkori在监管周期方面将由常规的10个月缩短至6个月。

此前，FDA已于今年4月授予Xalkori治疗ROS1阳性NSCLC的突破性药物资格。FDA将在2016年4月作出最终审查决定。如果获批，Xalkori将成为ROS1阳性NSCLC治疗领域首个由生物标志物驱动的靶向抗癌药。目前，Xalkori适用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性转移性NSCLC的治疗。

此次sNDA的提交，是基于一项多中心单组I期研究（Study 1001）的积极数据。该研究在53例证实为ROS1重排的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展，调查了Xalkori的治疗潜力。研究中对患者采用标准方案的口服剂量Xalkori（250mg，2次/天）治疗，评估药物的安全性、药代动力学和治疗应答，同时利用第二代测序技术及RT-PCR确定ROS1融合伴侣基因。

来自50例患者的数据显示，客观缓解率（ORR）为72%（95%CI:58-84%），3例完全缓解，33例部分缓解，中位缓解持续时间17.6个月，中位无进展生存期19.2个月。在所检测的30例肿瘤标本中，研究人员发现了7个ROS1的融合伴侣：5个已知，2个为新发现。ROS1重排类型与Xalkori临床应答之间未观察到相关性，Xalkori安全性与ALK重排NSCLC患者中相似。完整数据已发表于2014年11月20日的《新英格兰医学杂志》（NEJM）。

该研究表明，Xalkori对于ROS1重排的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）具有显著的抗肿瘤作用。ROS1重排为Xalkori提供了第二个有效治疗的患者亚群。Xalkori在该患者群体中的临床开发，是辉瑞致力于通过生物标志物（ROS1重排）识别患者进而开展精准医疗的一个典范。

ROS1重排发生于ROS1基因与另一个基因融合并且改变了各自基因的正常功能，而这可能会驱动癌细胞的生长。流行病学的数据显示，ROS1基因重排在非小细胞肺癌（NSCLC）病例中的发生率约为1%。据估计，全球每年新增150万NSCLC病例，其中大约1.5万病例可能由致癌性ROS1基因重排所驱动。ROS1重排定义了一种不同的非小细胞肺癌(NSCLC)分子亚型，可能对ROS1激酶抑制剂治疗敏感。

Xalkoi（crizotinib，克唑替尼）是一种靶向间变淋巴瘤激酶（ALK）、ROS1和MET的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），于2011年获FDA批准用于ALK阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。目前，Xalkori已获全球80多个国家批准，该药的上市，极大地改变了ALK阳性晚期NSCLC的临床治疗。

信源：Pfizer Announces U.S. FDA Acceptance and Priority Review of Supplemental New Drug Application for XALKORI? (crizotinib) for the Treatment of Patients with ROS1-Positive metastatic Non-Small Cell Lung Cancer

资料来源：网络

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国家局2015年1-11月新政策（截止到12月7日）电子版本

http://www.yaoqun.net/thread-14937-1-1.html

(出处: 药群论坛)

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