我知道的回答一个哈。4 A* i0 Y+ N) c/ c; o/ Z
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2011年6月10日 CTD济南培训
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答疑部分笔记
3 f. q* U" v: i" P( y
+ c: W4 u$ N3 K第一部分?答题卡问题解答
( S q/ K5 Z# s/ C0 f6 Q9 l# }2 I0 ^8 D$ R/ e+ `; s: t* l8 ^, P
1.Q?CTD是否需要参照附件2对各个模块分别独立装订? " ]( m" W2 H ~% |8 P! z; ~. L
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A?1?没有要求?可以根据模块资料的厚度定?允许内容少的多个模块装订在7 Z" c: E T8 f- e* j
9 n! V( g' ]+ L9 e6 \+ m- L1 M# @一起?2?封面格式目前没有要求?3?附件应装订在各模块下?在相应模块部分需
$ X7 J3 L: h7 C- v3 e) {
; o6 w L% d; V: p: ~要进行说明。
3 @6 n) i/ h% L
; ?+ y5 `7 r) [7 w/ t2.Q?进口药注册?3-6类?是否允许采用CTD申报上市? 9 W9 L8 x( [, X# A; O7 W
/ |. Z5 c( I4 x5 @- c+ NA?可以。 I; r1 l$ F- b" t# V5 e
" g6 H( j6 L. Q! Y1 K) R
3.Q?工艺验证中的报告、方案、批记录如何提供?是否可采用附件提供?是
8 ]6 r+ g2 j+ K) O: l+ f. o4 b, B1 l6 r8 D2 Z8 d; Q
否可不提供电子版? ! d! Y1 D$ ~. t9 D
: R( F& K, X6 l; V6 w! eA?1?可以采用附件形式提供?需要在相应模块部分进行说明?2?电子提交
/ q! D4 F' k6 I
) u5 U4 I: l1 Q) h8 l目前只要求信息汇总表?其余部分现在不要求。 7 _# g a+ d" \' }; O" V$ t5 Y
2 ?$ @, t7 x- Y2 s/ `1 g7 B! K" S* Q4.Q?参考文献是否需要提供?是否可以采用附件形式?
. ^- S4 e( a1 S+ B+ R. _& h
: I, N3 o% ~0 S+ b4 E0 P T, }A?1?需要提供?2?可以采用附件形式?需要在相应模块部分进行说明。
; z, C: g: Q4 t, C; Q6 p4 e* @" {2 z5 ~. k% n" ^ B( ] I
5.Q?批检验报告?3.2.S.4.4?部分提供的数据汇总部分是否需要提供图谱?
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A?可以不附?但是企业内部必须有?现场核查时会看。 8 O3 L3 ?, B) c, n6 x: \* k
0 ?& c6 @$ f+ u d \4 `" [4 J9 c
6.Q?SFDA批准的标准是CTD格式的还是CP?中国药典?格式的? ! Q& d6 ]. g" @5 U& V3 X# z4 _
3 \0 Q+ J) V* a5 U
A?1?批准的标准为CP格式的?申报时需要提交CP格式的注册标准?2?申9 Q ]6 ~4 T/ ~5 G. q+ T
9 l" V8 E4 ?0 R7 x% X' f
报时的标准为货架期标准。 7.Q?口服固体制剂放大时一般不超过10倍?那么液体如口服溶液呢? ! P a( I3 r+ C
1 v. z; U" _ D/ B1 S, m n
A?和生产设备?如配液罐有关?需要对此进行关注。
3 a! N4 S" l0 @' w) u" ^$ V5 \4 b1 o# \5 ^& z2 b
8.Q?已按附件2要求申请临床?现在申请上市时?如何准备CTD? 5 G1 f& p# ~0 H+ {% G |" G! p
" ]/ O+ R8 b s' P# ^6 JA?1?这类临床很多是06年批准的?当时要求低?现在需要结合具体情况具2 c: m5 ?" T7 N+ o6 Z+ d
9 z6 {) P2 B4 b0 t+ g
体分析?来确定是否需要继续做部分工作?尤其是工艺放大部分的?2?相对于临
: O7 t& e x3 V4 ]; o6 h) I0 r3 `8 S) y; o
床申报时没有发生改变的?可以采用当初申报临床时的资料。
$ G, I: d. u6 G% G2 V6 j% Z" t
* c6 B8 a# [/ M( g* a9.Q?和原研药对比?如不同释放介质中的释放行为比较信息?如何提供? & `) F# q/ L: I ]1 K$ I4 ^5 S! @9 r
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A?1?这部分工作在处方筛选部分已经进行?可以放在产品开发这部分?2?* ^6 c' Q6 D) O4 B3 u1 r- N
- ?4 N8 ^; L" {1 O' C9 Z) q. ^
杂质谱的对比?不必完全放在3.2.P.5.6部分?可以放在产品开发这块?3?可以
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2 ^) t9 C" T" ^! k/ b, g% Q! N7 N! T在对应小结部分?引用这部分内容的模块。
b. Q! ~# T4 \6 n
! R q3 y0 F% [; q7 O1 y e4 G: N10.Q?研发过程中有关物质标准进行了升级?如何体现? 8 P6 ~4 _; j: J3 u/ M P
2 a9 Z/ J4 F2 BA?可以放在方法学验证部分?这部分应提供方法学筛选、更新和变化的内
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容。 ( r- _7 I7 b9 a# ^7 _6 O6 ?
+ N/ `8 z/ D9 @8 |, x5 E' V4 J. s6 A
11.Q?在培训教材中有关于处方变更的示例?这些变更是否需要重新进行方法
1 Q5 q: O0 r7 j% Q
9 {, d6 J* B* \! f: X学和稳定性试验?
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+ A" k: S* u: V- V. cA?需要?这些工作就是变更的支持性信息。 3 J. n# T5 o9 |5 X7 y0 }8 U: P
' z6 V3 ]2 A1 m
12.Q?处方的变更?是否会被认为申报和批准的处方不一致?
( N0 }" ~5 L! J& }
% l) V4 m4 R. d) uA?不会?核查时根据最终工艺进行的。 1 z! @5 x3 c, A6 v
. ` f M+ G/ S6 k
13.Q?日出条款和日落条款如何理解? A?1?日出条款指以前不?每批?测?比如每年只测一批?但是如果这批出现! O& D6 H6 D! a _% X
; N+ K7 F2 E {0 q
异常后?则需要以后每批都要测?2?日落条款是以前测很多批?如20批??没有) Y8 l! Z q6 L1 w& _* X/ e
. o. U# V e ]/ l! Q: k# R8 Q; Q测出某些指标的异常?那么以后不再测这个项目。 , M$ A/ ~% Y" L6 g/ d3 w+ M4 ]
0 [# @) w$ T5 K0 m+ K& ^+ @14.Q?GMP声明是否需要相应GMP证件?
7 v; I& G2 D5 w. x) ~: O' x# W" ~( @8 ?; U* W: Y
A?国外注册时需要厂家提供的声明?如果有FDA/EDQM的证书?可附在后面。 : a) q/ W' g) d: }& K! {3 V) ^
* Z8 e& j$ |! Z- m
15.Q?讲义P181提到仿制药采用CTD和非CTD均需提交汇总表?如何理解?
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# p8 r# m& c4 uA?是在两种情况都需要提交信息汇总表?不是指另外再提交一份信息汇总, D7 z- J7 e: f2 e0 g- D
2 y" e( ?1 _3 Q6 [$ J
表。 : a+ {: U+ R3 u5 \, @" V
% p- Y/ s- v7 m) K) }
16.Q?企业按CTD提交?是否还需要提交药学研究综述?
3 b2 X7 h% F1 L& _" V
8 H) f6 F8 i2 U) d; C& vA?1?不需要?2?但是质量标准和生产工艺仍需要像以前一样提交?药品评
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价中心根据这些进行核查。
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17.Q?如果已经按附件2提交资料?现在可以提交CTD格式的信息汇总表?是 o" }- m1 r8 a. E4 _$ P
: G% N. h. Q2 Q% X8 N. W* P否能加快该品种的审评进度?
- E7 X/ A; I/ [+ A7 J* n$ c! [) b$ s, N5 J! |. u
A?1?可以提交?2?采用CTD格式的信息汇总表可以大大加快整体审评进
/ @5 W5 q' G9 ^3 D# t9 V. e
4 R0 T) @- @$ i' U5 a( }度?减少审评员手工输入的工作量?将品种的审评时间由5天/个减少到2-3天/
6 K. L8 Z F" X% ]5 h9 @/ g. @
* W$ j) L5 R0 A R e/ h& S2 _个?3?现在仿制药的实际审评时间超过法规规定的时间100多天?4?CDE最近收
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到CTD格式申报的品种30多个?附件2格式的10多个?CDE最近会在这些CTD格
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式申报的质量进行评估。 7 u/ q% b+ \5 Y/ O `5 e4 I
: r0 [* y8 `4 S3 U. t4 e18.Q?注册批、临床批、商业批等?如何理解? 1 y! `( S* u- E9 o l6 z
. t2 S+ t' g% B2 P
! w! S' X2 u- C7 b
A1?1?将一种有对应概念的解释?不同批次的叫法说明了对研发过程整体的
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1 R0 U6 b# ?, {, g1 _) g, x8 z5 d5 D2 T# c" s" b/ Z7 H* O4 Y2 d
关注?2?注册批是送检的批次?和中试放大批是同一概念?3?发展流程?小试—中试放大?中试放大批?---工艺验证?工艺验证批?---现场核查?现场核查批?
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4 B1 {$ _7 V/ L; X
---上市?商业生产批?。 $ V$ g# Z7 p0 u' D
5 b5 m" Y$ N1 v I6 y: A& a; k0 u; W4 n# {
A2?1?华海做法?小试?1000片?3批?---放大批?放大10倍?10000/ b, v6 y" x8 q$ c
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片?---扩展批---展示批?10万片??2?用展示批进行工艺验证申报国外注册?
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5 r+ w, a Q2 B N" @8 A3?针对国内?用展示批申报?再动态三批?批下来后再GMP认证时做三批?总共
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8 Y4 T! U0 U. S0 w; _1 u, c# f不少于9批?。
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19.Q?3-6类申报上市/生产是可以提交CTD?临床部分怎么处理?
, C, @5 D' {6 S! E# W6 Q# [9 k" C2 f
A?目前CTD只针对药学部分?其余部分仍旧按照附件2的要求。 7 E( G1 b: a! f
+ o. ]) H" ~2 q; ^- C20.Q?申报临床可否采用CTD? 8 F+ R- v6 u: J! m# h2 Y7 s
* M c0 I, d$ S4 K. o. Q# h) G: [( ~A?1?可以接受?也鼓励采用CTD申报?2?但是不享受单独排队待遇。
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21.Q?以前按照附件2格式申报临床?现在如何按照CTD申报生产?
* _5 l" U4 ^$ I- o. ^
; x; x* C% Q4 J" k+ M5 mA?1?可以按照CTD格式也可以按照附件2格式?2?若采用CTD格式?需要' M( [( E# u% u1 K- N6 c
' ?# w0 T& ?: d: r+ _4 T m
整合以前临床申报时的信息?必要时补充一些信息?不可再CTD相应模块并空白表
8 S( E1 H/ R2 g* Q8 G+ R$ a2 H
# E- A8 { o: I, I; c& U1 V示。
x" n4 m3 \. S8 ^9 c$ j+ j' i; S/ P- X: n" z) o
22.Q?药品和包材的相容性研究如何开展?
7 o$ a. e) _ L) X, W% z, e* z' A6 ]5 M! K
A?1?这些研究在国内还属于起步阶段?但是需要开展?2?CDE目前的考虑
7 J! }' e" M- W& v2 U, |4 M7 @2 L$ h% _/ K2 K8 y7 @( z( S9 A
是先对风险最高的品种?注射剂、吸入剂、滴眼液等?考核?同时根据具体包材的' o7 O! F) L5 e6 w/ M
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风险考察?目前重点关注塑料包材?3?相容性考察主要是提取、吸附和迁移三个7 E$ ~+ Y1 B; X x# Q6 V, _6 N
7 M+ v$ d2 e4 V3 V# h- E2 ^
方面?提取考察需要建立相应检测方法并在稳定性试验中进行考察?吸附和迁移可
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通过常规稳定性试验支持?4?对于添加剂?可以参考美国和欧洲的指南以及药典
% i4 h3 D% H. R0 ]6 K6 J& L0 j; U, e' w& K$ [& N
标准?如果水平超过或多处物质?需要参考杂质处理的思路更换包材或采用药理毒- r. ^* T8 y* P) h) R2 E+ Z
% y3 A* Z+ q5 w! g9 g) O1 R% D理研究支持?5?CDE目前没这方面的指南?但是今年会和包材协会合作?尽力年- [ T6 Q5 g! ?% d1 B `/ D
( W0 s" z8 k/ d% Y4 h$ _内推出塑料包材相容性的指南。 23.Q?讲义P34表中工艺部分如何填写?
' S8 }8 H' I2 Y4 F/ `5 l
# v; ^" }' I! hA?本表将工艺的批次汇总?对工艺和3.2.S.2.2不同的部分进行说明。
! o; R( U3 A, `+ n0 n5 {1 F. g7 }9 C) {: U: g) @) W
24.Q?原料药中试到生产规模放大倍数如何考虑?是否可中试1-2kg?生产为
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50kg? 7 w( O A, ^' M4 N; H
u. s) y5 X. U sA?原料放大要求参考制剂相关要求?在设备支持的前提下最大放大10倍。 ) n7 b0 f% ^! w6 Y
9 @1 q3 n6 S K9 S4 I' c
25.Q?CTD中分析方法编号如何制定? 6 B% L+ f3 x3 T6 J6 C1 d6 t
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A?CTD无统一要求?由企业自行规定?
2 u' F$ B" y4 a5 g6 c( ?
# J- C& u' F/ S4 I( N2 M8 i26.Q?研究图谱如何提交?是否需要编页码?
L3 \5 M5 A' u2 d5 q4 m ]
# ~3 q4 _4 T; k3 A, P$ Y- yA?1?谱图需要提交?2?应提供交叉引用表?对图谱的位置进行说明。
0 P6 O# b. |: O/ ^: ~1 V7 n' d) `/ @" p5 F( i- J( j! q
27.Q?批量规模是写实际生产规模还是拟定生产规模? / e# I( N8 I' Z2 u. C: N1 ]
. H5 \1 x( j3 \( c9 HA?1?需同时说明实际生产规模还是拟定生产规模?2?CDE审评更关注实际
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- }; ~& D" e" Y/ ?3 V* O生产规模。 ! l0 c1 F! Y" ~( ]% U0 X) b
& [/ j9 z! i+ \# O ^2 ~+ r28.Q?批记录等版本号是否必须要有? 5 x6 p/ U* s. L! d+ g7 b, s
# u4 f0 i) F0 f& t0 V
A?必须要有。
! k. @3 k4 s- ^7 r
# ~# I+ k2 R, w0 ]9 Z6 T- e8 }. g- ~29.Q?3.2.P.2.2.1和3.2.P.2.2.2中提到的和参照药物对比有何区别? 1 k# B3 s+ e" C) {
' ^. h6 a3 J2 c) T4 U7 I4 dA?前面一种指小试多批次?后面一种指中试规模。
: V( ]/ u4 j" Z: K2 \; E; t( n$ w: [
注?此问题中模块部分编号可能写的有误。 N; B7 C( u) Q6 e# p/ B
. n4 N6 M7 X+ L7 D& R* F- O
30.Q?3.2.P.5.2中是否需要列入所有方法? A?需要?但是简单的方法描述可相对简单。
- L p3 y6 |# b% k/ B! p9 }+ Y6 R8 D6 A. F4 t5 U
31.Q?制剂申报时?对照品信息可否由原料药厂家提供?是否需要进行标定?
6 I+ Z5 c* ~7 V# r) X i* o
" R* D( W9 q: cA?1?如同时申报?对照品可在原料药厂家申报资料中体现?2?制剂厂家需3 l+ m& M* J! N0 ` u- K
* d h+ a2 J5 Y, P# B要负责审计和完善。
4 D( f& D0 v3 A- @+ I& s
# D4 k% I6 U5 E' y' d0 H/ U3 ]$ e32.Q?CTD形式汇总表和附件2格式汇总表的关系?
5 `/ a: d9 x8 L! A' q* q6 Z7 d1 z" V, j$ k! `
A?1?不需要重复提交?2?两个文件的格式有区别。
9 F u% Z5 v* [+ c- [
1 p- L; r* W# Y( B1 h: }1 ~! ?33.Q?有些CTD提到的内容以前申报时未提交?如何处理? 8 M- N, T% M- h: V& ^9 n
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A?1?可以写未提交?不可以写不适用?2?不可以主动提交以前未申报的资
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料。
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2 m+ t/ q5 g6 W6 }0 \34.Q?需要提供验证方案和报告的无菌制剂是否指无菌生产工艺的制剂?
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A?是指最后达到无菌水平的制剂?包括无菌过滤的冻干粉等?并非仅指无菌
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工艺生产的制剂。
: k% v9 U7 o- I2 u/ i5 N. e: c; r
* e9 ^$ z0 }. u. L* A35.Q?原料药杂质如何来判断是否有遗传毒性?
* u# @0 s! r/ h q- m- c# W* E7 J6 y5 k9 M0 G/ J! }
A?1?有商业化的GMO数据库可根据工艺推测可能产生那些有遗传毒性风险的1 E7 z8 j4 N/ X- B
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物质?但是价格昂贵?2?华海主要根据文献来判断。
, u' I% J$ p2 E' D2 e) x: O. [
7 u I7 w3 h5 A4 y5 s! S36.Q?如何获得原研药的处方?稳定性是否需要同步?
4 s: V# E' O2 d/ `+ y s( `7 l8 Q1 d' M5 V$ w4 B. f# [
A?1?可以看原研药的说明书?但是只能看到辅料种类?不能看到确切组成?
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2?可以在溶出度、稳定性和杂质谱方面进行比较?3?法规无要求加速和长期稳定
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性试验中必须和原研药进行直接对比。 : q4 O0 a0 ^+ C( u6 f
" R: u' v8 C, ?# v+ C% l- g37.Q?纸质版现在有无相关格式要求? A?电子版已经有标准?纸质版的标准正在由SFDA进行审核?待批准后公布。 # n; H* V; F. K! {) M7 K1 B4 ?
G8 o. `# \; z2 b) _" @- C
38.Q?已受理品种进入CDE后如何计时?
& f8 \( H/ [4 e. k. a) e
5 M& ~9 D: S6 ^A?1?等所有相关资料全部到齐后才开始计时?2?在原料和制剂?以及未提$ |5 X0 A3 Q. s# {% T0 k
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交电子版文件时?审评进度暂停计时。 ; D) C# ]7 T% H$ {6 n v5 |
% g- C/ a0 O; m3 l. ~$ o8 M( H注?部分内容未能及时记下来。
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% x% _7 e/ D, q& o8 H" s! s39.Q?仿制药已按附件2提交?在提交CTD格式的汇总表?可能出现和申报资0 ^5 ]% H/ D% m1 i, D, V, u
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料不一致的情形如何处理? 3 D9 J- b8 F4 w; L0 X U% N
( N- o: V8 B7 L; J* {+ P$ CA?1?若CTD格式汇总表有未提交的内容?可注明正在做或未提交?2?CDE' Q# a5 j. [$ r5 V
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可能会以发补的方式让提供这些信息?3?建议早些关注申报资料和CTD格式要求
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之间的差异问题。 0 g ~' k# A9 A. Y6 q8 {
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40.Q?进口仿制药完成BE后?是否需要按CTD提交全部资料? # j- |7 U0 \- I' k6 P
/ y# F W0 W9 CA?1?CDE未要求这类情形必须按CTD格式提交?可以按CTD或附件2格式?
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2?验证部分需要按照CTD格式里面提到的要求进行。 ' y- H. y p/ m) W) w
3 J4 O$ ]- ~6 W4 O6 @2 m. S5 `41.Q?包材可否按照CTD格式注册?保密部分是否可有厂家直接提交给CDE?
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A?可以接受。 & u- r# @9 Y# v6 M6 Y F9 ~
- U( r o$ v1 J' G42.Q?是否需要同时提交货架期标准和放行标准? " y. @7 d/ ?" ~) A2 a* j
4 m. ^" B- t. ?5 J$ v# wA?1?这些标准体现了过程控制的理念?2?药典标准和注册批准的标准为货
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架期标准?3?放行标准是在货架期标准基础上制定的更严格的标准?3?如果以前7 S4 }8 _/ ^1 a: Q3 G
/ o+ {* g2 _% u已经按附件2提交?暂时不要补充提交放行标准。 ' Y2 J( ^' v! X# ^: x' {
$ I2 ^5 X6 x- S# H! ] o0 N6 }# M( J
43.Q?验证报告和批记录的编号和版本号是否必须要有? A?1?必须要有?2?由企业自行决定编排规则。
, n1 j' F% c( l- x
4 P) w7 s- G$ L44.Q?工艺开发中需提交每批杂质的信息?是否包括小试和实验室研制的批
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次?
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A?1?从能稳定生产出原料药的批次开始?前期的不要求?2?杂质水平的积3 z; q/ r/ T4 Z' P0 w
# @, D. D) e+ D3 d累有意义?为终产品质量标准的范围制定提供依据。 ! T, e7 i: A, ?2 h6 h
& I1 R8 w3 e) t* D4 Y- Z45.Q?接受范围的制定是针对货架期标准还是放行标准? 1 u7 C( X2 W Y# Z& R
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A?两者都需要。 3 q9 \! P h# }% E
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46.Q?原料药的相容性是否可以参考review中的信息? ! `, Y5 t3 T, j! Z" k+ a+ O
9 ^$ |* U1 j' p( U/ e9 r( ~
A?1?可以根据理解和认识确定需要进行的工作?2?辅料有多种规格?即使
/ r& X8 N6 h! ^: [6 u
* ^* P$ M, ?& }同一名称?里面的成分也可能不同?可能影响辅料的性能?3?可以关注CDE2008
, K9 }" E. z. s% |7 Z
& L1 m9 h$ E ]0 r& g' C年的对此问题进行讨论的电子刊物。 ) v- ]8 U; m. h6 a. G8 D5 r4 A
) N4 a4 P2 ?$ v& P47.Q?包材的试验?可否由原料提供商提供? * p% _- T5 p) U! ~- o7 I4 B5 F! C
$ c( [2 J# f: W; |/ n; rA?1?供应商能提供最好了?但是需要注意他们做的工作?不可以仅作水和盐9 U+ I C8 U/ K$ }& @: G
4 l3 S) w( S. {; c2 d* a的提取?2?需要考虑不同因素?pH、离子强度等?的影响。 9 C3 B! G' _, t0 A* E
7 ^* ^" e! d5 m4 A4 J; t48.Q?如果供应商不肯提供包材试验的信息?怎么做? W, g$ j7 [' m; S, Q C7 P- j8 N
. i. F7 |( H( F+ T0 L7 p* b2 y
A?会比较困难?没有针对性。
G2 ?* B' l, s4 `/ u8 H( S9 ~( `& j$ ^: l: e
49.Q?可提取物和可浸出物的关系? * ]. j" W7 Q3 f2 _4 D" Q
9 x; L8 ~/ y9 ^) |A?1?可提取物是在苛刻条件下得到的?可浸出物是在正常条件下得到的?4 M# B, ^9 b0 `8 U
* w7 J/ M4 F4 U1 ?9 V1 V# L
2?美国和欧洲有这方面的指南?3?可浸出物应该在可提取物研究的基础上进行。 ' h/ }7 q/ K6 a4 H% k' b
" a/ m0 `' [& ^) ^- R: P5 w7 Q" f
50.Q?验证方案和报告的提供? A?需要分开?这样符合GMP的理念。
! X3 W% w0 ]6 m( V; b( F8 f# O G" d" ^$ s% c3 J8 P7 r q& R! L
51.Q?CTD规定的但为进行或者进行的与规定不一样时?比如未作影响因素? T T5 z3 k$ L7 m% r: t4 O
; `! n2 u: ?) w. s- M' I8 L但做了冻融试验?如何处理?
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A?可以?但是需要说明理由。 9 w+ p3 A! k5 f0 M! A& ^1 h
& M7 Q& d3 d% p$ b
52.Q?6类药注册时长期稳定型是否需要到12个月?效期是否只能定位12个- z. v* a6 V$ C& E# Z% X8 d
5 N! ]( D* J8 q7 Q( G1 H: l2 x月? ) Z5 c( r, n' j; b
# C& q7 y- x, l. T' XA?1?稳定性只能根据长期试验的数据定?2?不建议进行外推?因为我国关7 ]) L: o+ ~, q: M) q' Q% _
) S8 Y- u2 w3 f7 J, k9 i* U
于外推研究的基础还很薄弱。
' ^2 b' u% X" n6 g4 e; T4 G9 {; w, o/ a+ `% f4 b R
53.Q?过量投入? & `/ f C7 C& Y# [
" P& x8 u# [8 \" g5 K& l& Q$ C
A?针对过程讲解中增列原料药的? 6 O* {" v" Z. T% X2 A+ I6 B
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注?本问题没有能及时记下来。 0 H! \ b% M7 E5 n) U- z
: @2 r$ F$ X& G3 C5 I1 {( o6 V
54.Q?制剂的杂质谱是否必须进行? , M5 k n5 n) [1 x+ N
! ?. R+ |6 O* ~8 Q: ?, d+ A8 w: [
A?必须得做。 , W5 r; F, K, e( b8 A# ^$ Q8 }7 i
/ T) i( v- r8 b6 p% z& L3 o- s注?本问题没有能及时记下来 1 W( T f! L8 |' O' f. F* i+ _. v
+ S6 F9 W/ ^" e! S5 f55.Q?现有进行研究的方法专属性均不高?方法学研究如何进行? . U/ f) M1 W, |6 q" p/ H
2 v& b2 I9 M+ a' x& a VA?1?官方也知道这种情况?因此没有进行控制水平的限度要求?2?需关注
3 F X. |/ B! m; S5 D$ d7 E% Y R0 o. S2 c- m
重复性?可以考虑半定量方法?但是这种方法需关注样品均一性问题。 8 H& p1 o, H3 _! y* r
- X8 K) V/ X% f3 S% w# K56.Q?如果按CTD格式提交了纸质文件?但是电子的却采用了附件2格式?会
- x# [! k/ X4 n- v& L( j; ?
6 _) T* ^: \: W# L8 Y造成什么后果? % l) N; S- I0 B& ~( \0 h
1 i5 {5 y& ]; E4 E& q# b6 m0 e
A?1?会造成排队错误?2?会被要求重新提交。 第二部分?现场提问解答
2 i7 H. U, b. e& w% V/ O7 e& F' W a& G" }( [
1. 0 s% i9 V3 U% ~: z
( B. P5 [# i1 l# x8 }- z# p& v, u
Q?1?如果同时提交货架期标准和放行标准?SFDA批得是哪个?2?仅几批数据就3 C, D( t9 u/ U7 v5 u$ q
9 H5 R* w3 M- E6 _4 n# M来制定放行标准是否合适?
: ?) w/ C7 H5 K$ M N9 u0 K0 h* n& |6 _ Z( z3 r; P5 R
A?1?国家批的是货架期标准?2?放行标准可能存在不妥当的问题?由企业
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自己完善。
, I3 j1 C8 W2 Z. Z2 b, B8 n+ E: m% o- V( H
2.
7 N# P* T6 F/ h! \0 \) m, |
0 [" R. p# B; F3 H. I% C5 rQ?有关物质方法学验证?重复性试验RSD?1?是否限度不同?RSD标准不同?2?! U* Z p$ c6 \1 @* l7 x1 t( P; a
" B' _) \# k/ z" m% b/ A5 @: I
杂质限度是标准值还是测定值? % E) L! x& q/ K% x% r: a g
9 b3 M4 w: ?) `% WA?1?如果定量限水平已经覆盖了考察的浓度范围?RSD和杂质具体限度应该$ e7 Y( K# m3 B) Q
6 z7 D5 r" F' x7 b没有直接关系。 " q! n# r! ^& V# s# z; [. ~
0 C0 E1 x& [5 w, M' ^' d# V5 g' `7 x
3.
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Q?外购原料的资料保密部分如何寄给CDE?何时邮寄? # @" }" `, _; m& `
" W$ k$ F j8 }A?1?可以直接寄给CDE资料组?2?应该在正式审评前寄到。
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4.Q?1?制剂杂质谱如何进行?如何对杂质归类?如何确定是否列入质量标( V6 E4 J j& M4 K
3 t2 `- _* [* O; l( O: C
准? ; J9 G3 ]0 x' r
/ y! V7 F2 H2 `+ ]6 H
A?1?参照API?如有机杂质等?2?杂质可分为原料来源、中间体、副产物
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9 ]' p9 S% ~6 ~" U% f0 V和降解产物等?由研发人员根据科学判定?3?杂质的归类可以用排除法?结合工9 U' I- i4 I- {% d& _3 e, \9 y2 l
. {7 B; S. |! m5 z艺说明不存在的理由?4?结合分析和实际检测判定是否列入质量标准?5?制剂中
4 U3 C$ K8 d6 X) c3 Y; f- m
% n$ L& s7 U% P* z8 S" I不比原研高的杂质可不列入质量标准?6?原研中没有?同时不能进行结构确证
# W/ y! ~" a7 m( ~6 a, V f# S& _/ O- ]$ l9 w! h' Y9 G; R3 [% p2 k
的?需要通过工艺降低到0.1%以下?7?原料和辅料反应产生的杂质?厂家需要考2 T+ x' L5 l: ~) _- W
* \. I$ k9 R$ w- A: T: G虑自己合成。 + w! X1 R! q1 m
2 G0 G% } U1 w( c6 Z) j. n2 m5.Q?如果中试中出现的杂质?在工艺验证时却未出现?是否列入质量标准? A?1?需要考虑自己合成杂质?2?来确定目前方法是否可检出该杂质?3?原
: C A3 {$ _ v6 H3 t: ]7 F3 L. N+ J2 V$ a; I) A' ?
则是先先说明?再用检测来支持。 , u# Q$ X6 }$ a" f7 q4 S
( [& \/ Y3 j+ ?) p6.Q?讲义P127提到的强制降解?需要对所有杂质进行结构鉴定?还是需要结5 y4 [, |! f9 {$ l. X+ z( G0 h7 Q, H
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合稳定性试验判断?
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2 E" [ ]3 `( A+ D, FA?1?应先结合对产品讲解机理进行理论分析?再通过强制降解试验看看是否3 P* W0 a6 w$ a2 o: t7 B3 v
( ?0 y8 g' c9 ^1 m% h& w/ p出现理论出现的杂质?2?强制降解的杂质不需全部鉴定?3?强制降解是方法学验. P6 Y. u0 }: h* C$ k/ [0 n
7 p& [. S/ A: E8 l证阶段?稳定性是其后的事情?不可能参照。 ! {8 \" C0 _, P6 r& w* Y: c/ `
3 v7 I, Q1 F H$ l4 u' F1 f
7.Q?讲义中提到的影响因素试验的限度如何制定? - ? [1 L; h4 m5 {- _4 w
* E$ n, e, r( R# OA?按货架期标准进行指定。 2 F) x6 ^6 m- D) Q8 P
% K# K) T" k6 J8.Q?软胶囊的囊壳如何体现?
) Z' F' X( f6 P
4 ~/ Y' ]7 x+ `A?1?按辅料?2?其组成表现可以参照包衣处方的表示方法。 ) [& u- T. r: a( J; p
% h" y Z; u4 N% e2 [4 s+ L
9.Q?包材?如瓶盖、垫片是按配件还是按系统进行相容性考察?
% F( w5 W8 ?# Y* Y: C! Y$ q
# o' A; d! n. R; FA?可以增加配件部分。
2 Q( x7 `0 |$ f1 F. e5 x; g" h' L- W
1 C- m! q5 Z, N; P0 @. n3 Q- |" Y10.Q?原料药和合成阶段的质量标准如何定?如何对合成进行评价?
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- X# n6 P3 T5 k1 AA?1)CTD主要针对仿制药?应该是在原料必须了解的基础上的进行的?2?仿/ g) q) `! e( }- P& ~- ^
: C& t: o# l4 D, r# P+ ^制药和创新药在这方面有所不同?3?过程中应当进行相应的验证。 r& U+ b- r: |
8 X( E; I( ~5 ^1 S; u2 K* n. j6 F11.Q?固体制剂的相容性有指南?但是液体和半固体如果进行?
) Q4 e( e. m# [# c- [: k# f
8 M5 [1 ^0 G* a3 O* d$ MA?1?对半固体?杂质检测只是评价的一个方面?可以结合其它指标如物理性7 J/ U) z$ Z. }( A, x
% h% Z# [6 m3 e+ ^
能进行评价?2?液体的也一样?可以参考影响因素试验。 : m+ V7 ?; A' J1 C0 T
' T- u. J, E! g& j12.Q?非无菌不用马上提交验证报告?是否意味着可以先不做? A?1?如果不做?不能保证连续生产出合格的药品?风险很大?2?美国是允
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. A) h. C% ~/ F, P* i/ H4 s许批下来后才进行方法学验证的。
' T5 d. Y5 i, a; r1 U3 R
0 D: k6 \% n9 w s13.Q?讲义P146中是否中试处方是申报的?拟大生产处方出估算的?2?如何
- }8 ~* `: m& G4 r9 e: ]4 m
+ i! c0 {' t+ k7 O& p$ \保证混晶与原研一致?因为买不到原料?是否仿制药注册批和你打生产批一致? % x) w/ ?8 ~+ w
' W6 O+ k9 ^( Y1 c7 r- B/ }A?1?仿制药有了拟大生产批才能现场检查?新药可以是中试批?2?对于混
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晶?首先需要判定混晶对制剂性能是否有很大影响?如果不大?可以不在意?反之
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2 o& r( z6 f r3 R2 L需要进行严格控制?可参考FDA指南和CDE电子刊物?3?仿制药注册批和拟大生
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产批是不一样的?后者是现场检查时的批次。
9 v; j* e% x! D& r* H
% ^- U; t" z, C* F* m; W I5 G/ l14.Q?动态检查是按放行标准还是货架期标准考察?
; ]6 u' {- t$ w8 e6 F* U9 }/ M$ R+ n# C( G" p) _
A?按货架期标准。
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15.Q?6类注射剂?可否委托外面进行中试?然后再自己的车间进行工艺验证
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; x* M0 L( F. d和稳定性考察?这样申报时中试完成6-9个月?工艺验证的2-3个月。
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3 C2 [ _/ o- v, @. i' zA?思路可行?但是现实中会遇到很多问题?比如生产设备方面。 / u4 J* W! _4 e
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16.Q?稳定性中的使用稳定性?是否需要模拟临床使用的情况?比如滴眼剂?
, Y |( A9 a) M$ l$ h
& D4 N9 j6 e) r, B) S是否需要每天打开?挤一滴出来?然后盖上?要考察多少时间呢? # y) c7 d/ G2 v
& M# L3 E2 f- m2 [( f4 |3 f v
A1?1?应当模仿临床使用的方法?2?考察时间不得低于临床使用的时间?
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9 P1 h8 n( B5 m c# _, G0 ^3?还得考察效期不同阶段的使用稳定性。
) C5 ]! T6 r# n$ M" N- T! {
j& X& a5 p; ]7 B5 A0 ?A2?临床使用的时间应当是根据稳定性考察的结果来定的?应当在说明书中进行说
2 p" _+ ^2 |+ M6 N; M9 g, x& k, |& V! I1 ~# H4 l! M
明。
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