【汤森路透】药物开发和生产：发现“潜藏”的风险

【汤森路透】药物开发和生产：发现“潜藏”的风险

原创 2015-09-23 汤森路透 汤森路透生命科学与制药

原文作者：
MIKECHACE-ORTIZ, CENG（仿制药产品战略专家，汤森路透）
NICOLA WYLIE, ACIM（风险管理解决方案专家，汤森路透）
*这篇文章表达的观点是作者观点，不一定反映汤森路透的官方政策或立场。

引言
新药上市，从研究的起初到最后上市，是一个复杂、费钱、耗时的过程。有大量风险，必须给予应有的考虑，但这些仅限于药物有效性或最终市场渗透率方面的考虑。漫长复杂的供应链处处带来风险。

在今天的全球市场上，了解到底谁是你的生意伙伴至关重要。跨国制药公司将它们的运营扩展到新地区，把业务的各个方面外包，因而有可能无意中遇到一些不遵守法律条文的合作伙伴。制药公司采取虚拟运营模式，或大或小，或是创新或是仿制，使得各方面的外包程度非常高。不合规受到的处罚很严重，包括间接责任、声誉受损、可能导致严重经济后果的监管行动。

第三方导致的风险，可能是故意的，也可能不是故意的，但的确存在。复杂的供应链网在药物开发生命周期中逐渐发展，因而难以监管，并且有许多不同的利益相关者需要考虑，包括监管者和利益相关者。

监管情况
全球法规，包括美国的海外反腐败法（FCPA）、反回扣条例、联邦食品、药品和化妆品法案；英国反贿赂法案和英国现代反奴隶制法案以及许多其他法案，突出了确定有效第三方合规项目的重要性。在许多案例中，监管者还要求监管合规沿着供应链进一步向下，例如在原料药生产中所见。仅在几年前，监管者还主要关注原料药是否根据合适的监管标准生产。然而现在，监管者要求确保原料和化学中间体能够回溯到其生产商并且按照合适的标准生产。类似的，在到达最终患者的过程中，对成品包装的条形码和序列化要求可以防止包装毁损，使药物可追踪。

这些更严格的要求对制药公司产生连锁影响，他们必须实施与第三方供应商有关的额外控制措施。根据欧洲仿制药协会（EGA），这些额外的控制措施使一个具有中等市场份额的生产商每年花费1千万欧元左右。

制药公司还必须意识到，在法律规则比较弱的地区外包或生产，不会免除他们遵守美国已生效法规的义务：如果制药公司与不合规的第三方合作，监管者将使制药公司承担责任。

除此之外，法规还在不断变化，意味着制药公司必须采取主动措施，才能走在监管之前。监管者的执法力度越来越严格。最近的一个例子（2015）是SEC对美赞臣的高额罚款达到1200万美元左右，因为美赞臣的中国子公司向医生不正当付款，使其向新妈妈或准妈妈推荐公司产品，因而违反了FCPA。

强烈建议制药公司、医药保健和生命科学公司现在采取措施，满足预期的监管发展，因为随着政府、监管者、利益相关者和消费者对透明度和责任的要求越来越严格，法规只会加强不会削弱。

一些统计数字
塔夫茨大学医学院药物开发研究中心（TuftsCSDD）在2015年中期发表了一项研究，发现制药行业面临“运营环境的挑战，表现为费用增加，生命周期低效、漫长，风险、不确定性、复杂性增加。”研究发现，成功率下降，在美国，进入临床试验的药物只有11.3%获得批准，而十年前为16.4%。并且，临床阶段的平均时间是6.8年，在过去十年期间，增加了15%。这些统计数字突出了一些重点，并说明这个行业很明显正面临困难时期：新药批准时间延长，成功率显著下降。

来自欧洲药品署（EMA）的报告进一步指出，临床试验全球化增加。随着全球化增加，风险也增加，大部分风险会隐藏在复杂的国际供应商网络中，这也是药物获批生命周期的一部分。并且，汤森路透药品研究中心（CMR）最近发表的数字提示，III期临床试验，也就是最大最昂贵的试验，为了招募，正在向东南亚和西太平洋地区转移。还有一少部分转向东欧。再加上监管审查增加这个事实，就获得了事情的全貌。制药、医药保健和生命科学公司面临的商业处境是：费用和药物批准周期日益增加，成功率下降，第三方风险（包括声誉和财务风险）上升。

复杂的供应链
药物上市过程非常复杂，从不受监管的第一阶段开始：发现和研究一种新药。这个步骤通常包括某些过程，例如寻求实验室化学品、设备和组织样本供应商。当新药申请专利后，这个阶段结束。然后是受到严格监管的阶段，在这个阶段，实施下列步骤：
临床前试验，评估药物安全性和可能的毒性。这个步骤需要进一步寻求实验室化学品、设备和组织样本供应商。并且，大部分工作完全外包给合同实验室。
临床开发，进一步检验药物在人体内的安全性和有效性。这包括寻求临床研究组织、患者、临床研究者。这个步骤还包括生产和／或寻求临床药物供应品供应商和分发临床供应品以及生产和／或寻求原料药供应商。每个步骤都会在供应链中增加环节。
监管审查和获得全球监管批件。各个公司经常将卷宗（新药）汇总和编制外包给运作其大型临床试验的其他公司或合同研究组织（CRO）。
市场开发，包括新药正式上市和构建市场份额。必要的步骤包括生产和／或寻求成品生产商；生产和／或寻求原料药生产商以及经销产品。
仿制药。一旦专利过期，通常会制作较便宜的复制版药物。在生产／寻求生产商和经销方面，这个阶段包含的过程与上面的阶段相同，又一次在供应链中增加了更多的环节。

很明显，形成的供应链会很复杂，因为所有这些步骤都包括众多的外部合作方。制药公司必须选择合适的外部供应商，对每个第三方都执行尽职调查，持续管理供应商的表现。这可能是一个时间和资源密集型过程。

在供应链的每个阶段，以及随着每个新合作伙伴或供应商的加入，第三方风险都增加。这些第三方中，无论是已经意识到还是其他情况，任何一个都有可能违反法规要求，例如与童工相关、各种劳动力歧视、质量保证标准、环境、健康和安全（EHS）问题相关的法规，这只是需要提到的几个例子。

药物开发生命周期也很漫长，在许多情况下，一个新药从最初研究到上市，可能需要10到12年。在此期间，法规或地缘政治环境等可能有重大变化，进一步增加了风险。立法总是在发展，这意味着制药公司不能简单完成最初的第三方尽职调查后就坐享其成。持续监测以便关注法规更新，至关重要。

应当提出的问题
在对新合作伙伴或供应商选择进行尽职调查时，制药、医药保健和生命科学公司应当提出什么类型的问题？

应当向每个第三方提出的完整问题列表太长，这里列举不完，但应当包括下列大类：机构的所有权和结构；一般政策；监管和质量控制；劳工；EHS问题；化学合成；包装和来源；符合“GxP”的能力（各种质量管理规范，这里的x可能是L=非临床，C=临床或M=生产）。

下面只是10个相关的问题示例，是公司能够也是应该提出的。实际上还有上百个：
贵机构的合法所有权结构如何？
贵机构是否有伦理、劳工、环境、健康和安全管理体系认证、认可或奖项？
在贵机构使用何种质量体系？
贵机构是否有工具或程序防止腐败？
贵机构是否有书面环境方针、程序和实践规范？
贵机构是否有用于鼓励雇员报告担忧但不会惧怕遭受报复的规范？
贵机构的业务是否包含涉及动物的工作？
贵机构是否有关于劳工规范的方针（或承诺声明）？
贵机构是否禁止使用童工？
贵机构是否能确保工作场所无歧视或骚扰？

虽然询问这些和其他问题不一定能确保所有第三方遵守全球法规，但可以向监管者证明，已经采取措施，对第三方供应商进行了合适的尽职调查，以及用于发现和解决问题。监管者有可能看好这些公司，因为它们遵循了这类程序并且能够提供可稽查的证据，证明已经开展充分的禁止调查。当监管者打来电话时，这是你用于证明自己的证据。

解决方案情况
即使制药公司在高度受监管的市场运营，由于第三方在大量供应链中的不正当行为，近期产品召回和声誉受影响也有增加。公众对不道德行为的认知和不容忍日渐增长，这并不奇怪。因此，制药公司投资全面的“了解第三方（KY3P）”项目，非常重要。这个项目可以监查每个外部供应商或合作伙伴，发现和调查潜藏风险。例如，最近指控在印度运营的两个机构出现了广为人知的生产和临床合规问题。公司及其供应商的声誉严重受损。

随着对完全详细尽职调查的需求增加，解决方案也在发展。由于技术进步，能够快速高效地编制潜在商业合作伙伴的综合加强型尽职调查（EDD）报告，发现潜藏风险。然而，在EDD之前，必须开始整体筛查解决方案。全面解决方案提供了第三方上岗软件平台，可用于整合其他产品和服务。这种能力，加上坚实的尽职调查问卷和分析，可以帮助公司评估和澄清供应商关系中发现的风险。

受信任的整体解决方案还可解决对昂贵耗时程序的需求，否则在缓解现有内部基础架构的负担、精简成本、向监管者提供证据表明已经开展了充分的尽职调查和进一步筛查过程中，必须在内部开展这些程序。

在选择解决方案供应商时，应当选择一个有广度和深度的组织，能够提供全面的筛查方案以及全球情报。作为起点，尽职调查报告应当根据下列材料筛查：
食品药品管理局（食品进口）清单
食品药品管理局禁令清单
监察长办公室：排除数据库

报告还应当确保完全遵守下列法规：
美国海外反腐败法（FCPA）
英国反贿赂法案（UKBA）
反洗钱（AML）
美国爱国者法案
打击资助恐怖主义（CFT）

问题的根本原因经常不是供应链内在的复杂性（经常是不可避免的），而是对供应链内各环节的管理和监测不善。为了防止、检测和调查供应商和第三方风险，应当实施可靠的KY3P框架，用于检测风险；培训和教育员工；持续监测、审查和评价所有第三方风险。

结论
在开发、检验和上市新药的过程中，制药公司必须依赖大量第三方。这些外部供应商和合作伙伴在药物生命周期中起关键作用。除了其他益处之外，它们还能缩短漫长的前导时间，降低费用。然而，必须警惕：第三方也带来了显著的额外风险。

由于法规和公众监督增加，制药公司现在不仅应为本身的行为负责，也应当为其众多供应商和合作伙伴的行为负责。因此制药公司必须投资可靠的风险管理解决方案，并且这个方案能够包括关于选择和持续监测所有第三方的周密尽职调查。随着监管情况变得越来越严厉，这些尽职调查程序会花费大量时间和资源。因为全球供应链的复杂性也在增加，制药公司在降低这些额外风险时，最好是采取主动而非被动方法。

选择一个有能力提供全球KY3P解决方案的服务供应商，将第三方管理最佳规范的所有方面整合到一起，可以确保费用得到控制，风险有效减低。并且，这样的解决方案可向监管者提供可稽查的充分尽职调查证据。制药公司部署正确程序，以便走在预期监管变动的前面，这是明智的。

参考的来源
http://connect.dcat.org/blogs/pa ... peline#.VcRoeMsw9jo
http://www.fcpaprofessor.com/category/pharmaceutical-industry
http://www.sec.gov/spotlight/fcpa/fcpa-cases.shtml

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谢谢楼主分享！