【时光机】注册分类6化学药品种完成生物等效性试验后的资料整理

【作者和作者单位】国家食品药品监督管理总局

                药品审评中心三部  鲁爽

【摘要】本文主要针对化学药品注册分类6品种完成生物等效性试验申报生产时,对需要提交的申报资料和整理资料的注意事项进行了初步的讨论并提出了建议。

    化学药品注册分类6仍然占据了目前注册申请的较大比例，因此，提高注册申请效率，缩短申请周期，成为一个共同关注的问题。在审评中发现，目前许多申请人在完成生物等效性试验后，对于申请生产所需要提供的资料不是很明确，出现了一些本可以避免的问题。本文着重就此方面内容进行阐述。
8 f# a, t7 ?$ R8 v: F" x  {    化学药品注册分类6完成生物等效性试验，按照现行的《药品注册管理办法》（局令第17号） 附件二的要求，申报生产时需要的基本资料有以下几个方面：
    （一）综述资料
' L, U- ]& y+ d1 P9 c    1、药品名称。
& X' d/ Q2 W6 I2 p* H5 j/ r3 v　　2、证明性文件。
' @$ L- d- E" a" o. y: a# q　　4、对主要研究结果的总结及评价。
　　5、药品说明书、起草说明及相关参考文献。
　　6、包装、标签设计样稿。
" |6 G+ U) G; O1 A* F( f    （二）药学研究资料
. `4 Z$ h  n* E3 n* C　　7、药学研究资料综述。
$ U9 c+ B7 A/ ~) M% Z" H　　8、制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。
　　10、质量研究工作的试验资料及文献资料。
4 r3 `( [( g( ]0 [/ X　　11、药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品的质量标准。
　　12、样品的检验报告书。
7 h6 Z3 f5 D* l* @7 S& ?  {) T6 }2 s　　13、原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。
3 n/ ^" F0 q' \" G5 g　　14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。
　　15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准 。
   （三）药理毒理研究资料
+ h) Z# D% K. J7 @　　16、药理毒理研究资料综述。
    （四）临床试验资料
: J' m# v" b3 s3 a2 H　　28、国内外相关的临床试验资料综述。
　　29、临床试验计划及研究方案。
% ]$ ~8 z3 N- `: E1 z0 b　　30、临床研究者手册。
　　31、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。
　　32、临床试验报告。
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    在以上的普遍性要求基础上，还应该注意以下几点：
. f, A! r1 u6 P: P% |1 B* ^    1、建议将临床研究批件的复印件归在证明文件之中，或作为临床试验报告的附件予以提供，这样可以帮助评价者了解该品种申报临床时的一些相关信息，如批件中的遗留问题、原受理号等。
    2、需要注意在临床批件中的遗留问题。通常来讲，这些问题是申报临床时没有完全得到解决的问题，需要在临床期间进一步研究完善，因此，申请人应对这些问题慎重对待，通过认真研究在申报生产时提供研究结果，而不应忽视这些遗留问题。当然，如果申请人对于批件中的遗留问题存在疑问，可与相应审评人员进一步进行沟通，避免出现补充资料与所提问题不一致的情况。
    3、对于前述的7－15号药学资料，并非均有必要提供，需要注意以下几点：1）首先需要说明申报临床研究的处方与工艺与申请生产有无变化。若申报生产时处方工艺发生变更，建议参考补充申请的有关要求进行药学方面的研究。2）质量标准是否发生变化。3）由于申报临床时进行的稳定性试验时间通常偏短，有时难以根据实验数据确定有效期，所以我们建议在申报生产时提供更长时间的稳定性试验数据，通过较多的数据积累，合理确定产品的有效期。4）关于省所检验报告：如申请人在申报临床时已进行了三批样品的省所检验，则建议在申报生产时提供省所检验报告的复印件，以协助审评；如申请人在申报临床时仅进行了一批样品的省所检验，则应在申报生产时另行提供三批样品的省所检验报告。
    4、生物等效性试验报告应包含的内容以及格式建议参考SFDA发布的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》、《化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则》等整理。同时，提请研究者注意，生物等效性试验也不能够忽视对于受试者不良反应的观察。一些申请人和临床试验单位虽然进行了生物等效性试验，但是，由于对于如何整理资料没有较好地掌握，仅提供一份试验的综述性总结资料，不能够全面反映试验内容，导致了要求补充资料的结果，延长注册周期。
% d% k7 o7 t2 v0 t) |    5、拟订的说明书应提供起草说明，并且要提供相应依据以及试验中参比制剂的现行说明书。
    6、建议在申报资料中增加申报资料目录单，以方便申请人和审评人员对于资料的核对。
    通过一段时间的审评，经过总结归纳，我们对完成人体生物等效性试验申报生产的化学药品注册分类6品种的资料准备方面提出以上的建议，目的是提高审评质量和效率，更好地为注册申请人服务，为公众健康服务。当然这些建议仅是我们个人的看法，肯定有不完善的地方，希望注册申请人与我们进行交流沟通，提出更多、更好的意见和建议。

对《注册分类6化学药品种完成生物等效性试验后的资料整理》一文的几点说明

本人8月17日在电子刊物上发表了《注册分类6化学药品种完成生物等效性试验后的资料整理》（以下简称《资料整理》）一文后，收到了一些反馈意见，非常利于提高我们的工作水平，在此表示感谢，并希望我们能够充分利用这个讨论问题的平台。由于本人在文中表达不够清晰，可能造成一些理解上的差异，现就大家关注的问题作进一步说明：
5 Z$ W- s# w# O( G7 z/ i    在现行《药品注册管理办法》（局令第17号） 附件二中，对于注册分类6化学药品完成试验后的资料提交是这样要求的“申请注册已有国家标准的药品，按照《申报资料项目表》的要求报送资料项目1～16和28～30。需进行临床试验的，在临床试验完成后报送资料项目28～32以及其他变更和补充的资料，并按申报资料项目顺序排列。”。在关于实施《药品注册管理办法》有关事项的通知（国食药监注[2005]328号）中提到“按照批件的要求完成了临床试验的已有国家标准药品申请或者补充申请，在报送临床试验资料时，申请人无需再次填写《药品注册申请表》，直接将临床试验资料报送我局药品审评中心”。药审中心也明确说明“注册申请人在按照批件的要求完成了临床试验的已有国家标准药品申请或者补充申请，其临床试验资料直接报送药审中心。注册申请人应按照《药品注册管理办法》（试行）附件的相关要求整理报送”。
    1、根据现行的注册管理办法以及相关通知的内容可见，对于注册分类6化学药品完成生物等效性试验之后，包含了两种申报情况：第一，除临床试验资料外，其他资料与申报临床时没有变更或补充；第二，有资料的变更或补充。
在《资料整理》一文中阐述的主要是在第二种情况下(有资料的变更或补充)常见的有变更或补充资料的项目，以及提交该部分内容的注意事项。并不是要求提交所有在文中列举的项目资料。
    2、在《资料整理》一文中也提到的几点建议，目的是为了进一步提高审评的质量与效率。如果在第一种情况下（没有任何变更或补充），建议能够以文字的形式予以说明，避免由于需要查找原申报临床资料，而影响审评的效率。
    总之，《资料整理》一文所阐述的内容与注册管理办法的要求是一致的。
. g8 r+ W- W1 k# o  `    恳请大家多给我们提出意见和建议，为了提高审评质量与效率这个共同目标，积极讨论和交流。

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