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[市场快讯] 2015年8月8日医药全资讯每天三分钟，知晓医药事

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xiaoxiao 发表于 2015-8-8 22:32:53 | 只看该作者回帖奖励

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【行业信息】

精准治疗时代剂型创新的方向在哪？

　“新型药物制剂的开发应更准确地依托药物本身在体内药理作用的机理而进行，无论是改善药物起效速度还是延长其体内药效，目的无非是在获得同样或更好的药效前提下，减少药物本身的毒副作用，从而提高患者依从性，这是剂型创新的发展方向。精准治疗时代，剂型创新正向定时、定位、定量给药系统转化。”江苏恒瑞医药股份有限公司资深副总经理兼全球研发总裁张连山博士对记者表示。

1选准研发路径

　　近年来，普瑞巴林缓释片、盐酸伊立替康脂质体注射液、瑞舒伐他汀钙分散片、注射用紫杉醇脂质体等相继批准临床或生产，国内对制剂创新的重视已从小范围的实验室研究转化为产业化的一股大潮。“脂质体和热敏、长循环靶向脂质体、微球、纳米等亚微粒分散给药系统研究十分活跃，研究领域涉及抗肿瘤、糖尿病和CNS等，覆盖化药、多肽类药物、生物技术药物包括重组蛋白、抗体以及基因的输送。这些制剂都是向疗效更好、使用更方便和更安全的研究方向发展。”绿叶制药集团高级副总裁、研发负责人李又欣博士指出。

　　在他看来，全球范围内有代表性的制药企业的发展路径一般有3种，各有决定性的胜负因素。一是高风险、高回报，即寻找全新分子结构的药物研发。但与国外大药企大手笔的研发投入和良好的研发积累相比，本土企业还难以抗衡。二是像梯瓦、迈兰这样的选择仿制药之路，低门槛、低风险。就中国市场而言，随着新医改的深化，仿制药企利润进一步压缩，没有过硬的质量和品牌将被逐渐淘汰。仿制药的国际竞争更需建立长期的战略。“绿叶选择的是第三条路，即新型给药系统，包括长效与靶向制剂的研究。”

　　“我们考量研发的方向主要有四大要素：是否有足够的市场潜力；临床需求是否未被满足；竞争对手有无重大的产品缺陷；临床和市场风险是否可控。”李又欣表示，新型给药系统多采用市场上已成熟的药物，与新化合物研发相比，新制剂研发风险较小，但技术壁垒高，竞争力更强。

　　“选择新的药物载体将更具有靶向性，能有效降低药物毒性和副作用。”在张连山看来，新的剂型产生能带来全新的给药方式，取得良好的临床治疗效果，进一步提高药物安全性。比如在慢病用药领域，采用缓控释等制剂技术提高药物疗效及服用的便捷性，将明显提升患者的用药依从性与便捷性。“稳定、疗效较高、毒性低、使用方便且适应和满足各种临床治疗需求的药物制剂是未来研发方向。”

2药用辅料短板需增高

　　另值得一提的是，创新剂型对药用辅料依赖程度较高，是我国弱项。行业专家指出，国内缺乏自主研发、具有自主知识产权的新型辅料，不少新剂型药品也因辅料的专利限制导致临床应用受限，一些新剂型因缺少相应的新辅料仍停留在创想之中。“国内若没有合适的辅料，就需采用进口辅料，且必须是获得CFDA批准的辅料才能应用于临床。由于辅料研究属于材料科学，制药企业可与制造商协作创新。”张连山建议。

　　“如不解决辅料问题，不但生产受制约，还可能影响产品质量。”李又欣补充道，新制剂研发之初，必须进行辅料的研究。绿叶承担了“十二五”期间重大新药创制专项“注射用长效缓控释及靶向制剂药用辅料关键技术研究”，研制微球、纳米球及脂质体等生物可降解药用辅料。目前已突破注射级微球辅料的精制技术，完成4类合成磷脂的中试试验，建成符合GMP要求的药用长效制剂辅料中试合成车间，克服了制约我国长效缓控释制剂成果转化的中试和辅料两大瓶颈。

短短的临床研究结束访视也要细致入微

当一个临床研究所有患者都已经出组，数据库清理、锁定完成以后，就可以开始进行各个点的关闭工作了，也就是临床研究的结束访视。结束访视的英文是SiteClose Out Visit，也叫SiteTermination Visit。

　　结束访视是对一个点最后一次访视。结束访视的准备工作同其他访视相似，唯一的不同是要确定所有的疑问都被解答完毕，数据库已经锁定。数据库锁定以前，一般不要进行结束访视。

　　结束访视一般包括：收集所有原始表格;进行最后的药品清点、退回剩余试验用药;同主要研究者交待有关事宜;协助研究者通知伦理委员会试验结束。结束访视所需的时间一般是4～6小时，主要时间是花在药品清点、补签字和复印上。　　

原始表格的收集

　　在临床研究过程中产生的各种表格，例如监查访视表、研究者责任和授权表、患者筛选表、冰箱温度记录表(样本、药品)、各种药品登记/记录表等。患者身份登记表不能收集，但要查看是否完整。

　　收集这些表格以前，要对表格的完整性做最后的检查。需要签字的地方，都应该让有关负责人员签字。需要注意的问题是：千万不要签以前的日期，要签当天的日期。在临床研究行业，Back Date(签以前的日期)等同于做假，是要严格避免的。但有的文件，应该是在几个月以前签署的，最后拖到结束访视的时候才签，这就可能会是一个稽查发现(Audit Finding)。这种稽查发现虽然是个问题，但Back Date的签字往往是严重问题。做错了可以改正，做假了不能原谅。

　　在检查完表格的完整性以后，复印所有表格。复印件留在医院，原件收回公司。温度记录表可以只收集复印件，因为有的温度记录表不是针对一个临床研究，但复印件一般需要医院的研究人员签字确认。　　

完成最后的药品清点

　　虽然每次监查都要清点药品，但由于在结束访视以后，CRA再也没有机会回到这个点，所以这最后一次的药品清点非常重要。完成所有与药品管理相关的表格，并让主要研究者签字确认。将剩余药品清点后要寄回申办方指定的单位。

　　这最后一次药品清点的工作量很大，因为需要清点从临床研究开始到结束时所有的药品，每一片药都必须对得上。如果中间换了CRA，或者药品登记表不全，就会出问题。所以，CRA在平时监查的时候，也要花一些时间将既往的药品登记表格整理清楚，以免在结束访视的时候做不完。平时监查访视的时候，做不完可以下次再做，而结束访视的时候，做不完就没有办法了。

　　剩余药品寄回制定单位以后，需要收到制定单位的回执以确认。但由于这是结束访视，CRA无法当天收到回执，需要医院的研究人员在收到回执以后给CRA发一个复印件。不过，这一点往往很难做到，临床研究一旦结束，就没有人管了。　　

同研究者交代有关事宜

　　结束访视时，是一定要见到主要研究者的。一般需要向研究者交代以下事宜：

　　1)与该临床研究相关的所有资料都属于保密资料。

　　2)如果要发表与该临床研究相关的文章，要事先与申办方联系，并获得申办方的批准。

　　3)根据当地的法规，临床研究资料需要保管到临床研究结束后多少年。

　　4)如果主要研究者不能继续保管这些临床研究资料，需要用书面的形式委托其他人员进行保管。

　　5)如果在临床研究结束一年以内，研究者同申办方的财务关系发生了变化，需要重新签署财务声明(用于美国FDA申报的项目适用)。

　　6)如果药品管理部门要对该临床研究进行稽查，需及时告知申办方。

通知伦理委员会

　　CRA在结束访视的时候，需要告诉主要研究者，通知伦理委员会试验结束的情况。如果伦理委员会对试验的结束有回执或者批复，CRA也要收集批复的复印件。但有时这个批复在结束访视时还没有收到，需要在结束访视以后由研究人员给CRA传真或者扫描一份，用于归档。

　　在完成结束访视以后，CRA再给主要研究者发一封跟进函。提请研究者将回收药品的确认函和伦理委员会的回执等文件寄给CRA。这样，一个完整的结束访视也就完成了。

李宾，希米科(北京)医药科技有限公司总经理

探索临床试验改革步伐的趋势之浅述EDC

2003年美国国立卫生研究所宣布一项被称为“国家电子临床试验和研究网络”(简称NECTAR)的“再生工程”开始启动，这是由政府资助医学研究的重组计划，将临床试验数据合并统一在一个方便用户使用的、以计算机网络为基础的系统中，避免出现“每次开展一个新的主要研究就要开发一个全新的基础系统”的现象，同时开始评估CRO在内的研究机构现有的技术、数据库和网络，以决定它们是否可以成为国家电子临床实验和研究网络的一部分，促使研究机构必须将纸张档案数字化，达不到要求的研究机构就会被排除在数据库之外。新药电子临床研究在美国得到了飞速的发展，引领世界新药临床研究模式的发展趋向，电子数据采集(EDC，ElectronicData Capture)就是这些技术其中的一部分，它有效地缩短了临床研究的周期，为药物上市赢得了宝贵的时间。

　　EDC主要应用于药物临床试验中，是通过应用现代的高新通讯技术工具，以实现药物临床试验“信息流”的全面流通，特别是以网络为基础的EDC技术能使数据收集更准确并使实时收集成为可能，实现从“paper study”向“EDC
study”的蜕变。研究者只要通过网络与中央数据库联络，不仅可以随时下载该试验点的电子病例报告表(eCRF)，还可以及时接收有关数据的问题查询表(DQF)，可在数据输入完成后，将数据传输到中央数据库即可，或者是直接在线完成。试验监查员在做完SDV(原始文件核查)后，可以通知中央数据库冻结数据，通过识别可以自动产生相关数据问题查询表，发送给研究者及试验监查员，或者对无疑问的数据锁定。

　　我国现有的新药临床试验总体上离不开“纸张”，几乎90%过程仍然采用手工记录、纸张提交及书面审查。通过纸张的CRF进行数据记录，监查员对数据进行核对并收集，然后将其转交给数据处理中心(Data manag center)，DMC完成数据录入并针对出现的问题通过监查员向各研究中心研究者提交疑问表，然后进行验证和核对错误输入，直到所有疑问解决数据库锁定，最后进行统计分析。使用这种传统的书面记录会使研究过程中不能及时发现问题，对临床试验无法及时进行决策;第二监查员与研究者之间或是各中心之间无法及时交流信息;第三由于人为因素大，易使建立的标准操作规程落实困难，进一步导致研究资料数据的可靠性、安全性差，难以建立有效的质量保证体系;第四这种数据处理和统计过程的繁琐低效，大大拖延了药物临床实验的进程，也导致许多不必要的研究成果流失与研发投入浪费，给新药开发造成了许多负面影响。

　　对于研究者来说，使用EDC后由于数据DQF得以及时解决，当受试者试验结束但尚未离开研究之前，采用e-CRF系统及时发现的错误数据和疑问，能最快地跟踪受试者，对疑问数据进行核对或复查，从而保证数据质量，因而使得试验数据的质量大大提高，进而大大缩短了试验结束后获得统计结果的时间;更重要的是在软件中，可以预先设置好了一些质量控制的标准，当研究者在输入错误信息时，系统会立即提醒研究者需要复查或报告的项目。从而使得数据输入的速度及准确性提高，而且也使得研究者与试验监查员之间的合作效率得到提高，缩短了试验数据锁定的时间，提高了监查员和数据管理部门的工作效率，节省了大量的人力及经费：同时使用EDC省略许多原来需要重复填写的内容(如患者编号、姓名缩写等等)，减轻了工作负荷，提高了工作效率, 也节省了试验相关文件存放的空间(如试验方案、病例报告表，研究病历等)。

　　另外，EDC也是比较安全的操作系统。使用者根据不同的授权，只能对其进行事先约定的操作。没有相应的授权就不能对数据进行修改，甚至不能进入该系统。系统也会自动记录数据的修改时间及次数，并要求记录修改原因，以便查证。

　　EDC提高了临床试验数据输入的准确性与及时性，有效避免了试验数据的丢失，而且适时控制了试验质量(如对违背试验方案的快速反应等)，大大地减少了研究者、监查员、数据管理员的工作量，提高了试验管理的工作效率，使得CRO或医药企业能够更高质量和高效率地获得临床试验数据，不仅是新型的临床数据管理模式，也是临床试验电子化管理的技术核心部分。在我国，尽管有些临床研究机构已经实现所谓的“电脑化”管理，但这些刚开始的“电脑化”，还只是局限于某些环节和某些机构，很少能实现新药临床试验数据“信息流”的全面流通，因此我国的新药临床研究电子化发展还需我们CRO行业的长足努力。

中国临床试验将迈进新时代

日前，CFDA发布《国家食品药品监督管理总局关于征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见的公告(2015年第140号)》(以下简称140号文)，并强调要严惩注册申报造假行为，来自药企、临床研究机构、CRO等产业相关各方反馈给《医药经济报》的一致意见是“一场清理药品注册问题的大风暴来了”。

　　“风暴眼”是140号文的严厉处罚措施：核查人员在药品审评过程中，发现药品研制资料不完整、不真实的不予批准;发现有临床数据弄虚作假的，依据《中华人民共和国药品管理法》第七十八条、《中华人民共和国药品管理法实施条例》第七十条的有关规定处理，追究参与造假的申请人、临床试验机构或合同研究组织中直接责任人的责任，并将其列入“黑名单”向社会公开相关信息；临床研究资料弄虚作假申请人新提出的药品注册申请3年内不予受理；参与临床试验资料弄虚作假的临床试验机构和合同研究组织整改验收完成前不接受其参与研究的申报资料；弄虚作假的直接责任人参与研究或组织研究的临床试验资料十年内不予受理。　

各方严阵以待

　　140号文发布后的短短时间里，企业就对政策作出了积极的反馈。类似“大基调定了，中国临床试验将进入一个新时代”之类的感言在药企注册相关人员的圈子内不断传递，大家纷纷认可来自主管高层的声音：药物临床试验中的问题是比较严重的，不规范、不完整的问题非常普遍，不可靠、不真实、弄虚作假的问题确实存在，已经严重影响了药品审评审批的正常进行，干扰了上市药品有效安全的科学评价，破坏了审评审批的正常秩序。

　　让众多药企研发注册人员点赞的是，140号文件亮明了对临床试验存在问题责任人的处罚态度。各方均认同做好这次临床试验数据自查核查工作对今后我国药物研发和创新会起到非常积极的作用，对产业转型升级、公众用药保障等带来很好的影响。这样一场注册整肃风暴不仅能够发现一批临床试验不规范、数据不完整、不能证明药品安全有效的产品，使其主动退回或撤回；也能够查处一批临床试验不真实、不可靠，甚至弄虚作假的产品，真正起到震慑的作用；更能够曝光一批弄虚作假机构和直接责任人，真正达到教育大多数的效果；能够使临床试验从此走向规范，使临床试验的数据真实反映试验药品安全有效。

　　许多参与注册工作的药企人员明确表示，看来监管部门这次不怕暴露问题，不怕揭短露丑，是下定决心整顿市场，要发现问题、暴露问题，不隐瞒问题、遮掩问题，是有能力、有勇气、有成绩、有担当的表现。

　　北京某大型临床研究机构临床药师窦荳告诉《医药经济报》，文件涉及的各个申办方近期都到研究机构来调资料，自查核查工作已经全面展开，有些企业还邀请了第三方稽查公司帮忙核查数据。临床研究机构在配合企业做试验资料及实验室溯源工作。对于核查结果及影响，窦荳认为临床研究机构因在工作分工中属于实施平台，所受影响相对会小一些，个别机构可能被取消资格，但影响面相对较小。受影响较大的主要还是作为申办方的企业，如果被查出存在临床试验数据不规范，甚至造假，严重的估计会撤出市场。“在数据统计和分析环节是有可能出问题的，尤其是BE(仿制药生物等效性)试验，在分析和统计中有可能造假。监管部门应该事先已经对市场有所掌握，一些临床试验的负责人对项目的质控存在不严的问题。”窦荳透露。

　　已上市的临床研究公司泰格医药总经理助理刘春光向《医药经济报》表示，此次140号文对药品注册的问题清理，对行业主流药企是明显的利好，泰格已经将这次市场整顿视为进一步扩大业务的历史性机会在全国布局。

　　刘春光同时提出，过往大型药企组织较大团队做药品注册申报甚至实施临床项目的做法可能面临调整，从利益回避的原则出发，外包给第三方临床研究合同机构是较好的选择。而那些小型研发企业，如靠帮企业做申报资料的，此次可能全部被淘汰出局，在产业的提升过程中，行业的洗牌在所难免。

　　刘春光判断，经过这轮清理整顿，获得资本支持的领先药研企业市场份额会明显增加。在机会面前，像泰格这样出身于国内市场的临床研究公司，相比跨国企业产业链条更加丰富，对市场的反应速度更敏捷，适应国内环境把握机会的能力更强，立足国内拓展全球的发展前景会持续看好。　　

制度仍存期待

　　作为可能面临处罚的承受方，来自行业各方的政策建议也有不少。部分企业建议，可否对过往注册不规范的行为进行综合评估，差别对待，分类处理。对于需要退审的申请，应考虑企业研发投入、工艺验证三批、动态现场核查三批的投入，谨慎对待。对此前在企业注册申报时的现场检查结论，应重视依法依据重新评估。

　　还有企业表示，如果此轮整顿以后，研发注册真正能够做到有法可依、执法必严，对于认真做研究的人和企业来说都是好事，切忌出现雷声大、雨点小，最终老实人吃亏的尴尬结局。

　　在另一家已上市的临床研究公司广州博济医药生物技术股份有限公司，公司副总经理谭波告诉《医药经济报》记者，从140号文中可以看出监管当局对于解决药品注册申请积压问题的决心和态度，同时也体现出变“堵”为“疏”的策略，引导、鼓励企业创新和解决临床急需。客观来看，自GCP从2003年正式实施以来，中国临床试验质量在不断提高，特别是自2007年大核查以后，国内临床试验水平取得飞速的发展和进步，但与国际标准相比，仍存在一定的差距，此次核查对我国临床试验GCP的发展无疑是一次大的促进，将促使中国GCP水平再一次飞跃。

　　据谭波介绍，自公告发布后，博济医药积极响应号召，首先组织全体临床业务人员学习公告内容，第一时间制定工作行动方案，包括建立高效的与申请人(客户)沟通协调机制、成立以项目负责人为核心的工作组以及统一调度全国各地一线人员配合等。严谨、专业的工作态度获得了研究机构的广泛认可。

　　谈到对140号文部分条款的进一步完善，尤其在处罚方面，博济医药副总经理叶晓林提出：“目前核查的1000多个临床试验项目的申报时间横跨2005~2015年，很多项目的临床研究时间早于2005年，如果发现多年前的一个临床试验有问题，要不要给予申办方、研究医院以及CRO公司非常严厉的处罚，甚至3年内不予受理其新提出的药品注册申请，是否可视具体情况酌情处理。”

　　在叶晓林看来，因为临床试验是一个庞大的系统工程，CRO只是受申办方的委托参与其中的一部分工作，并且与申办方和医院、医生相比，CRO相对弱势，申办方和医院完成的很多工作是CRO不能够完全监控到的，如果因CRO参与的某个项目出现问题，对CRO进行严厉问责还需斟酌。事实上，只要落实申办方的责任主体，严把审批关，申办方自然会依据和CRO公司的委托合同对CRO公司进行追究。

　　此外，叶晓林还指出，我国的临床试验管理中，药物临床试验机构是通过国家相关部门认证并取得相应资质的医院。如果发现药物临床试验机构出现问题，对其整改合理合法。但是，目前国家并没有对CRO公司进行资质认证工作，对CRO公司进行整改也就没有任何的标准和法律依据。希望CFDA能够借此机会启动对CRO公司的资质认定，相信对促进临床研究水平的提高将起到很大的作用。

　　此外，叶晓林认为，CRO是一个联系众多药厂的中介服务机构，完成的项目数量众多，时间跨度也比较长，因为几年前的一个项目出现问题，影响现在更加规范的临床项目的申报值得商榷；而因为一个注册申请人的某个项目出现问题，影响和这个CRO合作的其他许多注册申请人的许多项目的申请也应该作具体分析。

117号文自查内容的逐条解读

117号文采用史上“最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责，确保广大人民群众饮食用药安全”的要求，来让药企进行自查，并辅以最严厉的惩罚制度：对核查中发现临床试验数据真实性存在问题的相关申请人， 3年内不受理其申请。药物临床试验机构存在弄虚作假的，吊销药物临床试验机构的资格；对临床试验中存在违规行为的人员通报相关部门依法查处。

由此可见官方已经确认了"造假"在一定范围内存在，临床试验的真实性是存有疑虑的。所以真实性是本次核查的重点，但是企业仅仅认为查真实性那就不够了。本次自查的最直接目的就是：减少审批拥堵，即要砍掉一些品种。

以下这四种情况也可能给企业带来灾难的。

（一）拒绝、逃避或者阻碍检查或者毁灭证据的；——资料丢失可能会归为此类，简单认为毁灭证据；

（二）临床试验数据不能溯源，数据不完整的；——资料还在但是很多化验单不能溯源了，数据已经销毁了。再如热敏纸心电图的已经看不清楚了。

（三）真实性存疑而无合理解释和证据的；——床边心电图机做的，没啥能证明是该患者的；前后心电图明显不是一个人的。

（四）未提交自查报告的。

在这短短的30天内能简单核查下资料的存在性、真实性，我想至少在这大热天能安个心，至于在溯源和完整性上，还是听天由命吧。功夫还是在平时，这次以后希望申办方们能踏踏实实把自己的质量体系拉高一个水平，这样才会踏实。

条目	Kikido's Comments
（一）核对锁定的数据库与原始数据一致性，统计分析以及总结报告数据与原始记录及数据库的一致性；数据锁定后是否有修改以及修改说明等。	国内基本统计都为知名的专家，且企业内部很少专业的统计人员，所以数据库和原始文件的一致性问题不会很多。 2007年之前的试验，可能会存在不双份录入导致的数据库与CRF存在差异性的情况。但这个数据的差异性也非主观作假，差异率也不会很到。数据库锁定后修改及修改说明——国内试验整体数据管理的理念还落后于临床试验的发展，数据管理自2003年以来未能得到很好的发展，其主要原因：以学校为背景的统计专家团队阻碍了数据管理的标准化进程。企业也未能意识到数据管理的重要性。所以目前数据库仍坚持流行2000年前后就开始用的epidata，未有Audit trial。所以数据锁定后重开修订也未有记录。当然这也带来了很多不规范的操作，比如总结会后有争议的数据，进行复核后，又修订数据，又重新分析等不规范的做法。没有audit trial不代表开库后没有痕迹，比如保存时间、刻盘时间及记录、电脑日志、以及为修订统计报告、盲态审核报告、总结报告等时间逻辑性的蛛丝马迹，即使你修改了电脑系统时间，电脑日志也能反应出来；再有开库的依据，必须有相应的澄清表之类的东西，才能修订数据库，否则肯定会与CRFs会产生不一致，这些都会留有哼唧。
（二）生物样本分析测试仪器（如 HPLC 、 LC-MS/MS ）等主要的试验仪器设备运行和维护、数据管理软件稽查模块（ Audit trail ）的安装及其运行等。	1）生物样本的分析测试仪器是比较贵重的器材，绝大多数企业对于这类设备的管理和维护应该非常健全，但我们还是需要担心学校教研室类的分析测试单位对于这块的管理以及维护的记录是否存在。 2）数据管理软件的稽查模块——这些年用于修订生物样本数据的肯极其稀少了，但是为什么很少有不等效的结论出现，这里的坑都深。修改数据、修改参数、剔除影响结论的数据点这些少不了要成为本次核查的核心中核心。
（三）各临床试验机构受试者筛选、入组和剔除情况，受试者入选和排除标准的符合情况，抽查核实受试者参加临床试验的情况。	1）只要正规的统计专家统计出来的数据，只要数据库与原始数据一致性，此类数据基本没有任何问题，入排标准核查都是数据管理必须步骤。
（四）临床试验方案违背例数、剔除例数、严重不良事件例数等关键数据；医院 HIS 系统等信息系统中的受试者就诊信息、用药及检查化验的临床过程情况等。	1）方案违背和偏离上，国内试验绝大多数会存在缺失，特别是小的偏离的管理，比如说部分检查漏查，时间窗超窗，两次访视中间药物服用依从性等；只要公司的要求不严格记录偏离事件，完全交给数据管理端，会漏掉很多核查不到的地方。 2）剔除病例数和严重不良事件——在数据管理端肯定会丢失，但是对于严重不良事件，少数可能会存在漏报的情况； 3）HIS系统——估计是个大麻烦的事情。国内大家都喜欢用“原始病历”或者“门诊病历”的东西，这个不是最初的原始资料，建立的初衷是国内医生忙，方便他们随时记录还不会丢东西。但是不论门诊还是住院都会有更原始的门诊病历和住院病历产生，并不是所有的CRA都能用心的核查此两项，国内的CRA大家都忙着推动试验了，监查的深度还有待提高，可能会存在连大病历都看不懂的情况。这里是个大坑，大家务必注意冲突性：早年抗生素检查经常报道疗效上病人已经痊愈，实际还在住院用其他抗生素治疗或者出院携带口服抗生素并还有回诊。合并用药、不良事件，特别是该患者本院的前后治疗记录，会给试验带来极大的隐患。
（五）试验药物和对照药品的生产或购进、检验、运输、保存、返还与销毁以及相关票据、记录、留样等情况。	药物管理记录这块我想绝大多数企业能够保存的很好。但是我们需要注意药物的批号、有效期、运送过程规范以及药物使用过程中保存的规范。早年的试验药物都保存在科室，温度控制基本失控，如，阴凉存放的，夏天也未能冰箱保存；多批号的，病人每次使用的批号是否都及时记录了。
（六）生物样本的采集过程及运送与交接和保存等记录；生物样本分析方法确证，生物样本分析过程相关的记录以及样本留样情况。	生物样本的采集过程——一般很少有记录文件，后续需要增加，如，液体配置过程记录？采血毫升数记录？采集方式记录？离心过程？冻存过程？冻存的温度记录？交接和保存——此类文本应该齐全。但是早年很多都是非专业冷链运送，缺乏标本运送过程中的温度管控记录及标本的温度管理。生物样本分析过程记录——方法学验证过程记录，这块文本资料估计缺失比较多；样本留样——目前是企业自己留样，考虑到很多企业害怕生物不等效会会耍小聪明，未来肯定要多寄样本至采血中心，由采血中心留样备后查。现在企业自己留样，我想都不会查出问题。
（七）有关方在临床试验项目中主要职责的落实情况、合规情况。	这点比较大，主要是GCP的合规性核查。

心血管药研发——低调的奢华

2015年全球将要上市的药品中，有十多只新药的销售额有望在2020年达到“重磅炸弹”级别，其中包括心血管和呼吸系统等重大疾病领域的新药品种。

　　另一方面，专利悬崖的好转将是行业营收的又一个助推剂。2015年上市药品的总价值将得益于那些重大且广泛涉足的治疗领域，如心血管、呼吸系统、糖尿病和精神分裂症。高胆固醇和心力衰竭的治疗药物将成为这一年新药产品的主角，预计2020年的销售收入将达到80亿美元。2015年最重要的新药（NME或BLA）可能来自降血脂、心血管、抗肿瘤、和自身免疫等开发领域。而在我国，心血管新药仍是药企开发的重点。本文挑选了3只在2013年上市的抗高血压新药进行分析，供行内参考。

1抗高血压药：市场增势趋缓

　　近两年，虽然生物抗体、靶向抗肿瘤药和孤儿药研究管线一片火爆，但不可多得的抗高血压治疗药物仍然呈现出持续发展的态势。粗略回顾，自人类进入新世纪以来，全球已有9只高血压治疗新药进入处方药市场，从而给心血管市场增添了活力，也引起我们对国内抗高血压市场的关注。

　　2014年，国内公立医院直接用于抗高血压化药治疗市场已达到了46.73亿元，同比上一年增长了4.54%；预测2015年国内公立医院直接用于抗高血压化药治疗市场将超过50亿元的规模。

　　分析表明，近5年国内抗高血压增长率趋势逐年放缓，但是从市场份额来看，仍然逐年上升。这主要是国家医疗体制深化改革，抗高血压新药的上市和人们用于健康投入升级等诸多利好因素影响下，推动了市场的平稳增长。

2利奥西呱：销售增长缓慢

　　2013年10月8日，美国FDA批准了德国拜耳医药公司开发的又一只抗高血压新药利奥西呱（Riociguat），用于慢性血栓栓塞性肺动脉高压（PulmonaryArterialHypertension），商品名为“Adempas”。

　　利奥西呱属于可溶性鸟苷酸环化酶激活剂，是一种重要的信号传导酶，可以被一氧化氮(NO)激活来催化三磷酸鸟苷(GTP)转化为第二信使环磷酸鸟苷(cGMP)。可溶性鸟苷酸环化酶是目前唯一已知的NO受体。NO-sGC-cGMP信号通路的损害被认为是引起心血管、肺、内皮、肾和肝脏疾病的发病原因。

　　目前，利奥西呱还未在国内上市，在美国由好医友药房（Haoeyou Pharmacy）上市销售，该药房是加州健康科技集团(California Healthcom Group)的下属公司，由于利奥西呱处于市场起步阶段，销售增长较慢。

3马西替坦：替代责任重大

　　2013年10月18日，美国FDA批准了瑞士爱可泰隆（Actelion）公司的马西替坦（Macitentan）片剂上市，商品名为“Opsumit”。马西替坦是继波生坦、安立生坦之后上市的第3只Endothelin受体拮抗剂，用于治疗肺动脉高压（PAH）。

　　业内市场专家分析说，爱可泰隆制药公司还在销售另一个内皮素受体拮抗剂波生坦（Tracleer），该药物于2001年获准用于PAH治疗。吉利德公司研发的同类药物安立生坦（Letairis）于2007年获准上市。据2014年数据显示，肺动脉高压治疗市场已超过了40亿美元，在临床上波生坦、安立生坦两个产品占据了半壁江山，马西替坦将成为爱可泰隆公司的波生坦换代产品，以及吉利德公司安立生坦的竞争性产品，而磷酸二脂酶5（PDE5）抑制剂也进入PAH领域，争得一杯羹。

　　随着全球对高血压治疗药物市场的重视，高血压治疗药物研发管线持续延伸。众所周知，以高血压症为代表的心血管系统疾病已被认为是对人类的主要危害，被誉为公共卫生领域的“致命杀手”，近年来随着世界各国经济的不断发展和生活方式的巨大改变，各类高血压症的发病率逐年增高，预示着巨大的市场需求，我国抗高血压治疗市场呈现出迅猛发展的态势。

4阿利沙坦酯：国产新品担纲

　　阿利沙坦酯（AllisartanIsoproxil）为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（简称沙坦类）。虽然国内已上市的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂有缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦酯、依普沙坦、依贝沙坦、替米沙坦、氯沙坦钾、奥美沙坦酯。但是目前国内的沙坦市场正如日中天，2014年国内城市公立医院沙坦类已占据了抗高血压药物市场35.62%的份额，但是在沙坦类药物中基本上被洋品牌所把持，故发展国产沙坦类药物无疑具有重要意义。

　　阿利沙坦酯为1.1类抗高血药物，具有毒性低、降压效果一致性优于同类品种的新药；阿利沙坦酯为上海艾力斯公司的原研专利产品，在国内及西方主要国家拥有自主知识产权，专利保护期至2026年。2012年10月，深圳信立泰药业股份有限公司与上海艾力斯签订战略合作框架协议，拟3.3899亿元购买上海艾力斯专利产品阿利沙坦酯所涉制剂生产技术，江苏艾力斯生物医药有限公司负责生产该产品原料药，深圳信立泰药业负责生产、销售该产品制剂。2013年10月，江苏艾力斯生物医药和深圳信立泰药业分别获得CFDA颁发的原料药及片剂生产批文，商品名为“信立坦”；2014年已进入市场，目前销售数据仍未有公布，但分析人士认为，这是一只后市可期的新药品种。

【会议通知】

关于召开药物临床试验数据自查核查工作会议的通知

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各相关单位：

经研究,兹定于2015年8月12日在北京召开药物临床试验数据自查核查工作推进会议。现将有关事项通知如下:

一、会议内容

布置总局2015年第117号公告附件所列进口药品的药物临床试验数据自查核查工作等。

二、时间地点

时间：2015年8月12日9∶00—12∶00，8月11日报到。

地点：北京新北纬饭店（北京西城区西经路11号，北京友谊医院西侧，010-63012266）。

三、参会人员

1.总局2015年第117号公告附件所列进口药品相关企业代表，每家企业不超3人。