最新欧盟CEP认证相关答疑——汇总

最新欧盟CEP认证相关答疑——汇总
解答者：EDQM的认证部官员Thomas•Hecker先生和Fiona•McLeod女士
1.问：如果已做过一个工艺验证，有关杂志标准为已知杂质≤0.15%，未知杂质≤0.1%，在CEP审评过程中，由于计量>2g，EDQM要求将杂质（包括已知未知）限度降低到ICH Q3A要求的≤0.05%，原来验证过的工艺能生产出50%的样品符合新的限度要求，那么，此工艺还需要再进行验证生产出100%的样品都符合杂质 ≤0.05%的要求吗？还是可以维持原来的工艺验证，挑批次符合CEP要求，其余批次符合其他市场的质量要求？
答：因为是日服最大剂量，有些制剂产品的日服最大剂量在低于2克以下的话，那么，有些批次未知杂质在0.05%以上，从市场角度来说，可以销售。这是品种问题。但是从GMP角度来说，想把药品的杂质降到0.05%以下，可能涉及到最后一步引入了再次精制过程。如果是这样，这个工艺是需要全部验证的。
2.问：容易被Ⅰ类溶媒所污染的溶媒在日常使用及检测过程中应注意哪些问题，如丙酮、甲醇？
0 X4 |- u1 [& q# {8 d3 x+ f9 v, T+ A答：建立适当的限量进行控制，或者证明成品当中Ⅰ类溶媒不存在，没有检测出来。
4 f2 y: `/ @% D6 }/ d: l$ F  K3.问：我们再申报资料中对产品杂质A提出了不超过0.3%的限度（杂质A已经列在药典专论的杂质列表中了，而且专论对于单个杂质的限度是NMT0.5%），但是再获得的证书上并没有列出这个NMT0.5%的限度。我们想知道，0.3%和0.5%，哪个是批准的限度?我们可以把杂质A含量高于0.3%的产品作为CEP产品出售吗？
1 ^0 v% `* Y0 y  t9 G答：通常来说，在CEP证书上，如果已经出现在欧洲药典的杂质清单上的杂质，不会在CEP证书上出现。除非控制欧洲药典列出杂质的方法跟药典方法不一致，方法不同可能限度就不一样，检测的结果也不一样。在这种情况下，就会把已列出杂质列在CEP证书上。
4.问：某产品长期稳定性实验只做了25℃±2℃，请问如何确定储存温度？
答：EU有明确规定，如果要申请复验期，你只提供长期稳定实验的数据，也就是25℃下的数据，一般是不会批准复验期的。如果申请复验期，必须提供加速稳定实验数据。在这种情况下，我们建议长期和加速都要做。
5.问：如何确定哪些化合物具有警戒结构？
  G+ K4 s# M- h+ F" ~  a& m答：没有办法给一个绝对的答复。但是可以买一些软件，含有这种分析的。
6.问：干菌丝适合做起始物料吗？
答：目前为止没有听说过。不好界定是什么物质。请看一下ICH一系列的指导文件，对于这一类物料的生产有明确说明，这个GMP是从工作细胞库的维护开始的，作为起始物料。
7.问：半合成产品，起始物料为植物提取物，经过五步合成。那未指定杂质应定为0.1%吗？即须符合GM2034吗（合成路线较长）？另起始物料成分复杂，应如何定标准？
答：GM2034是适用的。因为从植物提取物开始进行五步合成，这个合成路径已经很长了。如果日服最大剂量低于2g，应该是0.10，如果高于2g，应该是0.05。应该适用这个标准。起始物料确实成分十分复杂，变数也很多，希望提供尽量多的信息。虽然第一步不好控制，后面的过程控制得紧一点，也可以接受。
8.问：如何对一类溶剂和起始物料合成中用到的一类溶剂时使用进行合理性说明，具体是哪些内容？
* W6 H8 }: Z2 e- D! c- K答：首先，要区分这个一类溶剂确实是作为溶剂使用，还是作为合成的反应物使用。有的时候需要用苯作为起始物料，应做严格的界定——到底是溶剂还是起始物。如果是作为物料，那么苯的使用不可避免。如果不是作为溶剂使用，再合成的途径中没有办法取代它。如果是作为反应物料使用，就一定要说清楚。如果确实是作为溶剂使用，那么就要说清楚为什么一定要选择苯一类溶剂作为溶解物料的溶剂。
! x# p- y# a% J" ~不管怎样，都要有良好的说明来证明一类溶剂的使用，都要证明最后的限量和水平。比如，起始物料、中间体和成品当中是否有或是没有。当然，最终成品种是否含有这种一类溶剂是取决于合成途径，如果合成途径很长，可能成品中就不含。但是有可能在最前面出现的溶剂，CEP证书上是要求控制的。如果没有进行合理性的说明，就要使用一类溶媒，那样是不会接受的。
9.问：我们是同一个生产线、同一个设备、两个工艺，一个是CEP工艺，一个是国内工艺。在做设备确认时，只是在做国内工艺验证前做了设备确认，如果欧盟来检查，是否认可国内工艺验证时做的设备确认？
答：不管是什么，都会要求设备确认。比如设备的范围和参数，如果在做国内工艺验证仅仅考虑了国内标准，以温度为例，如果国内和CEP温度的范围不同，且只做了国内工艺的设备确认，显然是不合适的。
10.问：工艺和所有的设备都一样，只是国内的时候批量大，5批粗品并一批，4次离心甩粒。出口工艺是一批粗品带一批。
, w" W3 d7 Y8 U, H7 W% s5 i答：如果溶剂不一样，需要区别对待，要特别小心。这个与工艺验证有关，和设备关联性不大，因为工艺不太一样，而且要考虑设备是否适用。
11.问：在发酵产品中适用牛蛋白胨作为发酵原料是否被EDQM所接受？
答：通常来讲，可以接受。但还要基于TSE认证。一般会进行双CEP认证，但是不能给具体的回答，需要根据具体问题具体分析。
) a- j  m- K5 z1 o3 o- X  e12.问：由于药典上没有杂质定量的分析方法，所以公司自行开发了分析方法以控制杂质，并进行了验证。但就在验证后，药典论坛公布了新的杂质定量控制方法，并与EP6.7共同公布实施。于是，公司做了10个批次产品两种分析方法的对比实验，请问这是否算交叉实验？如果两种方法都能有效控制杂质，申报材料中是否需要直接使用欧盟药典的方法？在稳定性研究中是否需要两种方法做交叉实验？
' l- n/ H) H0 f0 v7 C. h13.问：如何验证药典方法可用于检测物质中所有的杂质？
答：对于药典清单中列出的杂质，一般EDQM不要求验证，但要说明欧洲药典方法适合验证出现的其他杂质。
4 ^. V$ ]* h9 u4 p5 \比如在生产过程中，有一个中间体可能残留在最后的成品中，但在药典的杂质清单中没有列出中间体的结构，那么必须要证明用药典方法能够检出这个中间体的残留。或者利用自己开发的方法控制杂质，如果最后的检测结果证明自己的方法检测出这种杂质出现在成品中，就说明可以用其他方法进行检测。这种内控方法必须完全按照ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）的方法验证要求来进行完整的验证。
15.问：对于小于0.1%的未知杂质，如何评审它的基因毒性？
答：有一点需要明确，基因毒性或者遗传毒性并不是特指未知杂质。这种情况下一定要对整个过程中使用的所有物料进行研究，并对整个合成过程中产生的分子结构进行评估，以确定所有化合物是否有遗传毒性。如果答案是肯定的，就需要进行合适的控制，将其控制在合格的水平。有时候有些化合物在生产过程中会产生相互反应，比如磺烷基类、醇类等。需要注意的，两种物质单独使用可能没有危险，但同时使用可能会产生基因毒性。
16.问：按照ICH Q3A要求，MDD>2g，要求未知杂质<0.05%；MDD>2g，要求未知杂质<0.1%。如果该AP可以使用>2g和<2g的制剂，EDQM如何批准未知杂质标准？如果API生产商申请<0.1%，且说明只在<2g的制剂中使用是否可以？
4 t1 E- U0 J+ Y3 M" u$ M. c2 |答：应该按照风险最大的情况来判断质量标准，以确定未知杂质的限量。一般情况下，还是希望未知杂质的限量定于0.05%。
1 K3 O- k' A" I) D8 @4 b- [! `17.问：做方法验证时，个论中列出多种杂质并给出相对保留时间，是否需要使用这些杂质来确认其保留时间的一致性？
答：企业应该确认有哪些杂质、限量是多少。具体要不要用杂质标准品来确认，应由企业决定是否需要标准品。并不一定要求在日常检验中使用欧洲的标准品，这些标准品应该是可追溯到欧洲药典标准品。如果出现了一些杂质，欧洲药典又没有杂质标准品，需要公司制备一些标准品，并把杂质分析做完整。
  L( l! f1 S, Y6 s. M18.问：如果这些杂质中部分得不到，该如何处理？是否可以利用有限的杂质标准品代替全部杂质？
答：无论什么标准品，都应可追溯到欧洲药典杂质标准品。
) A" \) n0 h2 s% s2 `2 |% R, b0 D19.问：如何验证药典方法可用于检测物质中所有的杂质？
) e( O0 e* O" t% N+ S答：对于药典清单中列出的杂质，一般EDQM不要求验证，但要说明欧洲药典方法适合验证出现的其他杂质。
4 Z( a" t% K+ B( t) l+ |比如在生产过程中，有一个中间体可能残留在最后的成品中，但在药典的杂质清单中没有列出中间体的结构，那么必须要证明用药典方法能够检出这个中间体的残留。或者利用自己开发的方法控制杂质，如果最后的检测结果证明自己的方法检测出这种杂质出现在成品中，就说明可以用其他方法进行检测。这种内控方法必须完全按照ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）的方法验证要求来进行完整的验证。
20问：对于小于0.1%的未知杂质，如何评审它的基因毒性？
答：有一点需要明确，基因毒性或者遗传毒性并不是特指未知杂质。这种情况下一定要对整个过程中使用的所有物料进行研究，并对整个合成过程中产生的分子结构进行评估，以确定所有化合物是否有遗传毒性。如果答案是肯定的，就需要进行合适的控制，将其控制在合格的水平。有时候有些化合物在生产过程中会产生相互反应，比如磺烷基类、醇类等。需要注意的，两种物质单独使用可能没有危险，但同时使用可能会产生基因毒性。
21.问：按照ICH Q3A要求，MDD>2g，要求未知杂质<0.05%；MDD>2g，要求未知杂质<0.1%。如果该AP可以使用>2g和<2g的制剂，EDQM如何批准未知杂质标准？如果API生产商申请<0.1%，且说明只在<2g的制剂中使用是否可以？
. ]3 m$ [' g' p1 e8 ^& R: a, E0 e答：应该按照风险最大的情况来判断质量标准，以确定未知杂质的限量。一般情况下，还是希望未知杂质的限量定于0.05%。
22.问：做方法验证时，个论中列出多种杂质并给出相对保留时间，是否需要使用这些杂质来确认其保留时间的一致性？
/ @3 i" G2 m  R6 Z9 O% H1 \7 u% c答：企业应该确认有哪些杂质、限量是多少。具体要不要用杂质标准品来确认，应由企业决定是否需要标准品。并不一定要求在日常检验中使用欧洲的标准品，这些标准品应该是可追溯到欧洲药典标准品。如果出现了一些杂质，欧洲药典又没有杂质标准品，需要公司制备一些标准品，并把杂质分析做完整。
23.问：如果这些杂质中部分得不到，该如何处理？是否可以利用有限的杂质标准品代替全部杂质？
- T9 U/ \# J3 Y0 h* U5 q答：无论什么标准品，都应可追溯到欧洲药典杂质标准品。
5 c2 s; z4 s: z" `24.问：对外购的关键起始原料增加一步纯化步骤（如重结晶、萃取等），属于大变更还是小变更？
答：你们对于起始原料还会想到做进一步的纯化，这一点令人感到欣慰，之前我们很少碰到这个环节。在相关工艺中，可以根据需要进行结晶等过程，以保证产品质量。至于这一过程属于大变更还是小变更，对我们而言确实是一个新问题，需要进一步讨论。
25.问：对于一个R4微小变更，新增的中间体生产商的生产工艺是否必须与已批准的现行工艺一致？请结合反应时间、温度、投料比、批量等举例说明。
答：我们不认为这是一个R4微小变更，因为有很多步骤需要实现，所以会导致溶媒或者试剂有所变化，而且不能保证整个生产工艺中的合成物是一样的。
9 M* U5 L! o) D2 A: o* m# kR4要求整个生产工艺和中途成分必须完全相同。如果在生产工艺中设定了温度范围，那么在新方式中，同样的温度范围、工艺和相关方法都必须具有相似性。
6 E& M$ _8 Y9 K7 s建议你们如果想做类似变更时，最好提前与EDQM联系，虽然这并不属于R4微小变更，但并不代表EDQM不会接受这种变更，只是认为这种变更对工艺的影响可能更大。
26.问：CEP证书有一个预期的变更，在提交变更申请后，新证书下发时，是否就意味着前一个证书已经失效了？当然变更只是预期的，还没有开始执行。
答：一旦拿到新证书，新的就会取代旧的，原来的做法也要作废，必须按照新方式来做。
27.问：我们已经获得了某个产品的CEP证书，现在想通过重新定义起始物料的方式，将合成工艺从四步缩短到两步（把第二个中间体定义为起始物料），那么，如何划分此种变更，还是需要重新申请？
答：申请人需要提供足够的资料，以证明重新定义起始物料的合理性，而评审员在评审时或许会认为四步会更合理，从而将四步的第一个起始物料仍然定义为原来的起始物料。另外，评审员可能会认为新定义的这个起始物料是一个外购的中间体，而这个外购中间体的生产商也必须符合GMP。
另外，关于变更分类，虽然没有明确的定义，但是这类变更有可能属于重大变更。而且变更的初衷是缩短合成路径，实际上是想缩短GMP的适应范围，但是这种想法可能不会成功。如果要外购中间体，对其检测和控制的要求要比自制中间体严格，而且复杂得多。
: h. j* |7 I- V. d- {) u+ {  ~# T28.问：如果一个产品在一个企业的一个生产地址有两条独立的生产线，工艺是完全一致的，只是局部采用设备的形式不一样，那么在申报CEP证书的时候，是需要分开申报还是申报一份材料涵盖这两条生产线？
答：我认为是可以申报一份材料的，实际上检查小组在现场检查时要做一个现场的认证。认证的过程工作量是很大的，一般是需要3-5天的时间。对产品进行认证的时候，还要对相关的设备进行认证。所有认证的规则都是严格按照EU的标准进行的。要根据具体情况而定，但总体来产是可以的。
29.问：如果EU成员国药政官方对API生产商检查中发现重大偏差，那么是否会通知EDQM以及EDQM是否会据此吊销CEP证书（未经过EDQM检查）？
+ P# u/ g. O" W5 o答：会通知EDQM。如果结论是不符合GMP，那么肯定吊销CEP证书。
" A9 q  b9 L1 l4 G1 K30.问：检察官可能要求提供财务文件，具体会检查哪些财务文件？
答：要求提供财务文件是为了其他文件的交叉审核提供资料。这个问题是非常个性化的问题，可能会要求起始原料，还有原料的一些文件，以用于做期货审检的交叉核审。
31.问：我们公司于去年得到EDQM颁发的GMP证书，但是欧洲制剂厂商称不承认EDQM之前颁发的GMP证书，因为2010年以后需要重新申请。请问实际情况是不是这样？
答：EDQM不颁发GMP证书，所谓的GMP证书只能是得到EDQM的认可。颁发GMP证书的检查官由不同国家的人员组成，可能你申请的GMP证书是由申请国的检查官提出来的，不符合他的要求，这跟EDQM没有关系。
& F& s3 T, \, o% C( q32.问：辅料也可以申请CEP证书，但是欧洲没有关于辅料的GMP标准，那在申请CEP证书时，GMP声明是签署符合ICHQ7a，还是ISO9000？
/ e; b1 d; t/ I答：申请辅料CEP必须严格按照欧洲药典专论里的有关规定来执行。现在的规定是，在申请的时候，必须接受有关核查。所谓的核查，要求必须达到欧洲药典的规定。当然也可以按照ISO9000标准。比如印度申请明胶的例子，如果没有Q7的具体规定，可以参考相关的质量控制标准，如果参照标准有问题，EDQM会指出来。
33.问：欧盟、美国和日本正在起草辅料GMP标准，这个标准能否成为EDQM检查辅料生产厂家的依据？
答：现在用的还是EDQM标准，你刚才提到的没有法律依据，不会作为参考。目前对于API有GMP要求，关于辅料的问题，是要达到TSE标准。因此，在目前还没有法律依据的情况下，只能按照现有的规范来操做。
34.问：EDQM检查一般有两个检查官：一位来自EDQM，一位是涉及国的官员。但是德国的官方befama并不负责GMP检查，只是负责文件的评估，如果第二位检查官来自befama，企业的EU GMP证书应该向谁申请？
/ _5 ?, g9 {* Q35.答：EDQM网站上有关于现场检查的整体描述，实际上，GMP证书是由具体欧盟成员国有关药监部门颁发的，EDQM不负责颁发GMP证书。在检查结束后，检查人员会对是否符合要求以及存在问题作出评述。在检查过程中，检查员会对生产的有关情况进行GMP相关数据采集。
0 n' k2 W* L* O$ k8 R3 f关于德国befama是否颁发GMP证书，可以在网站上查到。据了解，EDQM的信息与德国是互相交换的。另外，德国的GMP证书直接发给进口商，而不是生产商。
, C. Z* K$ r- ]5 `36.问：PIC/S出台了很多关于GMP检查的准则，EDQM将来的检查会采用这些准则么？
答：现在所用的标准还是EDQM本身的标准，因为EDQM在GMP程序和规则上都有严格的规定。PIC/S的准则现在还不能成为检查准则。
6 g# p- u% c  U+ I2 E' C: E37.问：欧洲的GMP是否要通过各国的官方来申请？不同国家之间有无互认？当企业拥有GMP证书的时候，EDQM还会来检查吗？或者说检查的机会比较小。如果通过各个国家来申请，有没有哪一个国家特别容易被别的国家承认？
答：欧盟所有成员国执行的是统一的标准规定，不存在互认，只要达到其中一个标准，就达到了整个欧盟的标准。
1 s$ f- M4 J" U; p" E& P- h关于EDQM是否会检查的问题，因为EDQM检查的工作量很大，标准规定也很多，不可能满足每一个检查要求。在检查的时候，企业可以提出要求，但EDQM不可能完全满足。另外，在检查的过程中，EDQM会和欧盟其他有关部门进行合作，包括EMEA或者一些国家的药监部门。当EDQM认为某一个生产商出现了特别严重的质量风险时，会第一时间考虑进行检查。
9 I9 g& Y; n$ A! J( H+ Q0 D; C. l) [目前cGMP的执行还是按照有关要求和规定进行，但人手和资源等还不能满足所有检查要求。欧盟各成员国有关原料药GMP的要求有所差别。以德国为例，德国对于微生物产品，要求进口商必须拿到GMP证书。这实际上是一个强制性的要求，同其他欧盟国家有所区别。
38.问：如果想获得EU GMP证书，是不是必须先通过EDQM的现场检查，然后才可以向其中的欧盟成员国申请GMP证书？比如我想申请匈牙利的GMP证书，现在我的CEP证书已经提交了，但是还没有现场核查的通知，我们应该怎么做呢？
答：这要看检查组的人员组成，如果检查组成员有人来自欧盟某一成员国拥有颁发GMP证书权力的部门，就可以向欧盟成员国申请GMP证书，因为欧盟成员国有GMP互认的做法，因此，可以拿到GMP证书。
另外，你是不是也想把产品出口至匈牙利？拿到CEP证书，并不能保证你能拿到欧洲成员国的GMP证书。如果你成功拿到CEP证书，当然可以向匈牙利有关部门提交要求。有关CEP证书中的材料，可以作为申请GMP的重要一部分，但是并不能保证一定就能拿到GMP证书。因为CEP认证和GMP认证是分开的，二者之间没有任何关联。
39.问：参与CEP评审现场审计的检查官，一个来自EDQM，一个来自其他国家，如果企业通过CEP认证，其他国家当局的检查官是否能因此颁发该国的GMP证书？
答：遵循欧洲相关的指南要求，如果检查官来自欧洲当局，可以在现场检查之后授予GMP认证。有时尽管他有权限颁发GMP证书，但他在CEP现场核查时没有进行GMP核查，就不能颁发GMP证书。这要基于这个现场是在什么地方、什么时候、由什么人进行的。有时现场检查员并不是来自欧盟国家的，比如检查员是来自澳大利亚TGA的，他就不能颁发欧盟的GMP证书。
/ d, R4 c# u/ d# {' o8 ^40.问：如果在CEP申请期间由于GMP检查失败，CEP申请被中止，如何得知这些信息？据悉，EDQM网站上仅提供批准后的CEP被中止的信息。
答：一般情况下，如果CEP还在审核，还没有CEP签发，那么申请CEP的这个产品还没有在欧洲销售。因为EDQM的宗旨是保证欧洲公众的健康，既然是在申请中CEP被中止，并没有造成危害，那么这类信息是不会发布的。
+ l2 O8 [, n' S( L41问：事实上这个产品已经根据IMFS程序进入欧盟市场了，已经提出CEP申请，但是检查未通过。
6 j2 }/ S9 A4 R. S+ i+ ?答：这个产品可能是被欧盟某个成员国检查，结论是不符合GMP。那么这种情况下，首先本国的检查当局会传递这一信息，然后“不符合GMP”的信息会在整个欧盟成员国内共享，那么，所有相关国家的检查机构都会得到这个结论，也会进入EU GMP是否符合性的数据库。
+ ]2 |0 }- ]" H: ]42.问：GMP数据库是否对公众公开？
, W6 r: a$ P- t8 w答：我并没有确认过，但是今年7月底应该已经对公众公开了。EDQM的检查结果都会传递到成员国内部的各个国家，这些国家也可以随时向EDQM查询。
4 v9 `) B: e+ D$ P% L5 Q  s43.问：近两年，EDQM应用了很多ICH Q8、Q9、Q10的内容。请问在具体检查过程中如何掌握应用Q8、Q9、Q10的尺度？
, d3 I' E0 Y4 g  d答：不管是Q8、Q9还是Q10，在EDQM网站上都有详细的描述。2008年2月，围绕质量风险管理，EDQM对整个现场检查通过了一些补充性条款，执行这些规定时都会严格按照这一条款来进行。
44.问：如果一个产品在一个企业的一个生产地址有两条独立的生产线，而二者的工艺是完全一致的，只是局部采用设备的形式不一样，那么在申报CEP证书时，是需要分开申报，还是申报一份材料涵盖这两条生产线？
答：我认为是可以申报一份材料的，实际上检查小组在现场检查时要做一个现场认证。认证过程的工作量很大，一般需要3～5天时间。对产品进行认证的时候，还要对相关设备进行认证，所有认证的规则都是严格按照欧盟标准进行的。
+ ]0 F" L$ [8 x$ k. K3 q45.问：检查员信息共享是通过什么模式实现的？信息能否对企业公开？
# o3 d* J  o" ]( Q; l: W2 J答：检查员信息共享有两种模式。第一种是在欧盟成员国内部有个欧洲药典大会，责成大会成员国有关现场检查的信息必须进行相互通报，以便对风险进行控制。第二种是试点项目的问题，试点项目是信息共享的重要渠道。有关信息通过EMEA传达下来后，下面有一个协调委员会，可以将有关信息在试点项目有关国家的药监部门中流转，使所有项目参与国能够掌握有关情况，发现他们的共同利益所在。举个例子，澳大利亚TGA也是这个项目的参与者，有关信息都可以直接传递到TGA，如果认为某个产品有问题，就可以推迟有关产品的出口。
欧盟药典大会成员国对信息交换非常重视，原料药进入欧盟市场，成员国间必须对生产设施等情况进行充分交流，如果出现问题，他们可以随时延缓或终止证书颁发。信息对企业是完全保密的。
' U  V9 f3 z, d2 O  l/ v# {46.问：CEP申报时必须递交最新样品吗？一般提供几批？与厂家的COA一起递交后，EDQM检验后会给厂家一个检验结果吗？
答：不一定要提供样品，这是2008年开始执行的，以前是需要的。但是企业必须声明：一旦EDQM提出要求，他们会按照要求提供原料药成品或者杂质的样品。在整个评审期间以及整个CEP证书生命期内，无论何时EDQM提出要求，企业都应该提供样品。
* |: s0 }/ S4 g3 j  j47.问：产品溶解性与EP中略有不同，其他部分均符合，请问报COS可以吗？
答：可以，因为这是跟产品特性有关的，但这不是强制执行的标准，企业应该在文件申请时解释清楚。
: n% c+ [- ^7 A48.问：目前补充资料通过 a simple pdf file提交（通过drop box）， 还需要提交纸质资料吗？
答：以后申请需要在纸质和电子资料中二选一。
49.问：EDQM最新规定，只有一次回复缺陷的机会。如果提交的是非集中审评形式的ASM下，是否每一个欧洲药政当局（比如法国、瑞典等）均只有一次回复缺陷的机会？
答：这一点不是很清楚，但需要提醒的是，在ASM这个框架下，只要有一个品种，就会对文件进行一次评审。因为评审是不断进行的，所以可能会不断要求企业补充资料，可能也会不断进行更改。但在这一点上企业也不必太紧张，如果企业有细小的问题需要说明，EDQM的工作人员是不会拒绝的，只要把问题澄清，就仍然继续有效。只有在重大缺陷答复不完整的情况下才会拒绝。
50.问：如果欧盟成员国药政官在API生产商检查中发现重大偏差，是否会通知EDQM，以及EDQM是否会据此吊销CEP证书（未经过EDQM检查）。
答：会通知EDQM。如果结论是不符合GMP，肯定会吊销CEP证书。
6 q, X( G. P' l51.问：如果企业已经提交了CEP申请，三次要求补充材料，只是在第三次要求：只有一步缩合和第二部精制过程太短被拒绝，可在一个月内提出听证会，怎么办？
" f, k, }* ^  d" w- [# i7 J答：最近对于起始物料的定义有很多深入的讨论，最后达成一致，官方不一定接受申请人所界定的起始物质，在任何时候觉得不合适都可以驳回。这也说明了另外一个问题，法规要求是随着时间的演变不断调整的。只有一次机会回答缺陷性，这也是最近的要求。如果要求举行听证会，可先通过Email与证书处联系。但举行听证毕竟是一件非常严肃的事情，所以希望企业最好以正式的函件通知证书处，并且在申请函件中说明为何要提出听证、问题是什么。接下来，证书处会给企业明确的答复。
52.问：检察官可能会要求提供财务文件，一般会检查哪些财务文件？
8 ?9 }) i% a7 X答：要求提供财务文件是为了其他文件的交叉审核提供资料，可能会要求提供起始原料以及有关原料的文件，以用作其他审检的交叉核审。
53.问：EDQM检查一般有两个检查官，一个来自EDQM，一个为涉及国的官员。但是德国的官方befama并不是负责GMP检查的，只是负责文件的评估，如果第二个检查官来自befama，我们的EU GMP证书应该向谁申请？
( S/ e0 g$ w+ r0 X: o2 S! d; y答：我们网站上有关于现场检查的整体描述，实际上GMP证书是由具体欧盟成员国有关药监部门颁发的，EDQM不负责颁发GMP证书。在检查结束后，检查员会对台戏符合要求以及存在哪些问题做出评述。在检查过程中，检查员会对生产的有关情况做GMP相关的数据采集。关于德国befama是否颁发GMP证书，我很难告诉你德国哪个部门颁发GMP证书，可以在网站上查到，到底哪个部门颁发。据我所知，我们的信息与德国是互相交换的。另外，德国的GMP证书是直接发给进口商，而不是发给生产商的。关于德国的这个问题可以查阅网站WWW.zlg.de。
54.问：有时欧洲药典上的方法不能重现，需要做一些调整修改。如果标准品是杂质A和B的混合液，而且样品中有了A和B，分析方法验证如何进行？如果样品中只有A，而无B，分析方法验证如何进行？通常情况下，标准品混合液量很小，而且杂质A和B的限度也很低。
" J# p' u9 Y* p4 E答：这个问题很难回答。一般来说，欧洲药典收载的方法适用于控制原料药质量。有时，这些方法确实不太容易达到重现性，在这种情况下，需要找出自己的方法，然后对方法做出完整的验证，并且找到合适的标准品进行分析。因此，并不一定非要使用欧洲药典的标准品，可以使用自己的标准品。当然这种标准品必须可追溯到欧洲药典标准品。
55.问：在CTD中，企业需要提供起始物料的杂质概况，请问：对起始物料的杂质概况分析详细程度是否必须与成品API一样？如有机杂质、无机杂质、残溶等。
" X4 d/ j4 q  R' N* p0 I答：对起始物料杂质的质量概况描述不需要与成品API一致，但一定要指出杂质的质量也是被严格控制的，而且必须对杂质的限度和含量要求给出具体的设定，并且阐述这是符合欧洲药典的相关要求的。
56.问：有些产品比如头孢类产品有储藏温度要求，那么对运输过程有没有要求？如果进行一周短期运输，是可以常温运输，还是必须在2～8度之间？
答：这个问题是由具体产品决定的。就目前来说，没有特别的关于运输条件必须控制温度的规定，这取决于生产商。另外，控制温度受各种条件约束，运输的时间、条件下对具体的产品影响差异性较大，没有明确的定义。

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