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[生、血制品] 肿瘤疫苗

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houfangjie1984 发表于 2014-4-11 10:05:11 | 只看该作者 回帖奖励 |倒序浏览 |阅读模式

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                             癌症疫苗:研发成功率倒数第一http://www.organicchem.com/show.asp?id=44866; e2 {, F; b5 e7 y) l

* E! p4 p5 _& I2003-2011年间,全球药企共研发了41个癌症疫苗,只有1个经FDA批准上市,I期、II期、III期、注册阶段的成功率分别50.0%、39.5%、8.3%、100.0%,从进入临床研究到上市的总成功率为1.6%,居各类药物研发成功率倒数第一。/ v4 L6 P# g/ t- O0 G* t  n
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FDA目前批准了3个针对癌症的疫苗,分别是Cervarix、Gardasil、Sipuleucel-T,前两个都是人乳头瘤病毒(HPV)疫苗,不能说是真正的癌症疫苗。Sipuleucel-T确实是按疫苗原理来设计的,但由于临床试验方案的缺陷,无法判断该药是否真的按疫苗机制来抗癌的。以下是几个代表性癌症疫苗:# s! Q  q4 g' ^9 g
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1. 宫颈癌疫苗:Cervarix、Gardasil' l% B. J' o9 T8 Q- A7 w- s
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宫颈癌疫苗是FDA首先批准的癌症预防性疫苗,包括GSK的Cervarix和默沙东的Gardasil,Cervarix是HPV-16/HPV-18二价疫苗,Gardasil是HPV-6/HPV-11/HPV-16/HPV-18四价疫苗。据说HPV-16/HPV-18导致了70%的宫颈癌、80%的肛门癌、60%的阴道癌、40%的外阴癌,而HPV-6/ HPV-11导致了90%的生殖器疣。严格来说HPV疫苗算不上癌症疫苗,只是一种病毒疫苗,这种抗癌机制推广不到其他肿瘤适应症。2 W* p3 ]0 o9 s' f5 A4 R
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2. 前列腺癌疫苗:Sipuleucel-T3 I3 _* E0 [+ u, h0 y! Y! H

* b, Q8 |; i5 f( e: L1 {Dendreon Corporation的Sipuleucel-T是FDA批准的首个癌症治疗性疫苗,2010年获批上市用于转移性去势抵抗前列腺癌。其原理是采集患者抗原呈递细胞(antigen-presenting cell, APC),用PAP-GM-CSF(前列腺癌抗原PAP与GM-CSF融合蛋白)激活,APC摄取PAP-GM-CSF后加工成小肽片段并呈递到细胞表面,注入患者体内可激活T细胞免疫应答。: `3 a) a3 w6 d9 |
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IMPACT试验(N Engl J Med. 2010, 363, 411-422.)入组了512例患者,按2:1分成Sipuleucel-T组、安慰剂组,总生存期分别为25.8个月、21.7个月(HR=0.775, p=0.032),36个月生存率分别为31.7%、23.0%。但现在仍然无法判断抗原PAP是否真的起了作用,也就是说不能肯定抗癌作用来自于疫苗还是GM-CSF,更科学的试验方案应该是采用GM-CSF培养的APC作对照。
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3. 肾细胞癌疫苗:HSPPC-96
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( R) `6 r$ R! y- j* _+ z7 R. LHSPPC-96 (vitespen)是Antigenics Inc开发的一种癌症个性化疫苗,取患者手术切除的肿瘤组织制备而成,含有热休克蛋白(heat-shock protein, glycoprotein 96),用于预防肾切除后复发,俄罗斯于2008年批准该药。
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. m& C: I; }/ f3 z  tIII期临床(Lancet. 2008, 372, 145-154.)显示,HSPPC-96组与安慰剂组随访1.9年时的复发率分别为37.7%、39.8%(HR=0.923, p=0.506),回顾分析发现对于早期(I期、II期)肾癌患者,HSPPC-96组与安慰剂组的复发率分别为15.2%、27.0%(HR=0.576, p=0.056)。7 U% ?+ `. M$ S  |& {$ ^% b% E

0 X7 Y6 g4 e" J# w8 D% RAntigenics试图将HSPPC-96推进欧美市场,结果中途折戟,对于来自于回顾分析的“阳性”结果,FDA、EMA一般是不会认可的。Antigenics公司股票一度涨到13.92美元,但现在还在3.21美元,目前正全力开发HSPPC-96用于胶质母细胞瘤,2013年在AANS上公布的II期试验总生存期数据为23.3个月、14.6个月。
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% u5 o) b6 j1 h* S4. 非霍奇金淋巴瘤疫苗:BiovaxID
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BiovaxID (dasiprotimut-T biovest)是Biovest International开发的个性化疫苗,用于治疗非霍奇金淋巴瘤。其原理是通过活检采集患者肿瘤样品,获得癌细胞特异性抗原idiotype (ID),然后将ID偶联到载体蛋白keyhole limpet hemocyanin (KLH),注入患者体内刺激T细胞应答(Expert Opin Biol Ther. 2007, 7, 113-122.)。8 n/ y4 Y, ~* b* s. n- _9 q7 T) n' L( u
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2009年Biovest公布了BiovaxID的III期临床数据(2009 ASCO Annual Meeting. Idiotype vaccine therapy (BiovaxID) in follicular lymphoma in first complete remission: Phase III clinical trial results.),234例新确诊且接受PACE化疗后,177例达到完全缓解(CR/CRu),其中55例在接种前复发,4例疫苗生产失败,1例违反试验方案,最终117例患者符合条件参与试验,按2:1随机分成BiovaxID+GM-CSF组(n=76)、KLH+GM-CSF组(n=41),两组无癌生存期分别为44.2个月、30.6个月(HR = 0.62,p=0.045)。! T$ L  _/ x8 n& A8 |

9 q3 T- B2 ?2 }3 E6 mBiovaxID虽然获得了FDA的快速通道、孤儿药资格,但一直未能获批上市,2014年1月才向EMA递交上市申请。David Miller有一篇题为“FDA Rejection Likely for Biovest”的分析文章,指出BiovaxID存在的种种问题,首先是该药生产前必须取患者肿瘤样品,生产起来比较困难;其次是试验规模太小,而统计学p值远大于0.01,可以说是统计学陷阱。BiovaxID公司股票一度上涨至1.87美元,目前仅为0.02美元,投资人损失惨重。8 g2 j* P/ N- x

3 |2 t, d9 a* V# M2 _9 Y5. 非小细胞肺癌疫苗:MAGE-A3
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/ d( Q: x$ x3 R# h$ v0 cMAGE-A3全称黑素瘤相关抗原-3,是一种肿瘤特异性抗原,非小细胞肺癌、黑素瘤等都有表达。GSK的疫苗是将MAGE-A3与流感嗜血杆菌蛋白D融合(US20100008980),刺激免疫系统特异性识别MAGE-A3并清除癌细胞。  L5 C" G6 t/ ~  ]

  i+ k+ B# g# GII期临床试验(J Clin Oncol. 2013, 31, 2396-2403.)结果一般,182例MAGE-A3阳性IB、II期非小细胞肺癌患者经手术切除后,随机分成MAGE-A3组、安慰剂组,44个月时复发率分别为35%、43%,无疾病间歇期(HR=0.75, p=0.254)、无疾病生存期(HR=0.76, p=0.248)、总生存期(HR=0.81, p=0.454)均未达到统计学显着差异。% O9 k+ ]' l/ I( e& w8 H

! y  @( |8 k" ?6 |在这种情况下,GSK仍然开展了2312例患者的MAGRIT试验(III期),2014年3月宣布未到达主要临床终点,随后决定终止MAGRIT试验。目前仍在进行治疗黑素瘤的DERMA试验,预计2015年出最终结果,2013年9月曾宣布未达到一个主要临床终点。0 M4 l8 K' E1 o1 W2 S$ h  D

9 T0 g# }9 n7 c$ n8 U% |. s6. 非小细胞肺癌疫苗:L-BLP25
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/ H2 G, i% W! Y6 `; N  XL-BLP25 (tecemotide, Stimuvax)是Merck KGaA与Oncothyreon Inc共同开发的癌症疫苗,它将肿瘤特异性抗原MUC-1包裹在脂质体中,刺激T细胞产生免疫应答。2007年公布的II期临床数据显示,L-BLP25、对照组的3年生存率分别为49%、27%,总生存期分别为30.6个月、13.3个月。- [" y  O- u5 L9 F

- e( B& I( z6 l; L# x+ {* oSTART试验(III期)入组了1513例放化疗后疾病无进展的III期非小细胞肺癌患者,按2:1分成L-BLP25组、安慰剂组,总生存期分别为25.6个月、22.3个月(HR=0.88, p=0.123)。回顾分析发现,对于同时放化疗的患者,L-BLP25组、安慰剂组总生存期分别为30.8个月、20.6个月(HR=0.78, p=0.016);对于先后放化疗的患者,L-BLP25组、安慰剂组总生存期分别为19.4个月、24.6个月(HR=1.12, p=0.38),Oncothyreon决定继续研究。
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4 n. I5 m  H% t曾经有一位ID为shirimx 的网友询问L-BLP25怎么样,分析是“虽然总生存期上有显著差异,但54个月时的总生存率是没什么差异的。”笔者今天收集资料时发现国外也有学者注意到了这点,Dr.West在题为“The Ups and Downs of the START Trial with Stimuvax Immunotherapy”的文章中写道:" C/ e: L# r% l! h
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When you look at the survival curves in the lower figure,you can appreciate that the curves just happen to separate hugely in the middle,then converge by 4 years out. Unfortunately, this means that Stimuvax isn't curing patients,which is what we really hoped might happen. Instead,a subset of patients may be doing better for a few months,but it's not converting more potentially curable patients from "not cured" to "cured".
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总的来说癌症疫苗是目前研发风险最大的领域,基本是谁碰谁死,虽然FDA批准了Sipuleucel-T用于前列腺癌,但这个药的机制可能不是原来的设想的疫苗,而是混在药物中的免疫调节剂GM-CSF。目前失败的癌症疫苗已经有很多个,大多数败在III期临床,谁会成功呢?
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