辩析新版GMP中的“回收、重新加工和返工”

辩析新版GMP中的“回收、重新加工和返工”2015-03-25[url=]监管信息网[/url]

对于药品生产企业而言，回收是经常发生的，完全避免返工和重新加工也几乎不可能。

新版GMP对“回收、重新加工和返工”要着明确的要求，但均是原则性的。在新版GMP实施之初的“宣贯”期间，本人多次听到“可以将尾料集中生产为一批产品”的论调。本人对此观点持坚决反对意见，因为质量风险太大，而且违背了“凡事必能追溯”的基本原则。在这几年里也不知是否真有企业这样做？

现将本人对新版GMP中相关规定的理解，以及在查阅大量文献资料后形成的，个人认可的观点与同行一起分享，以便在争论和探讨中达成正确的共识。

新版GMP第一百三十三条对产品（中间产品、待包装产品、成品）回收处理作出了规定，回收的范围系针对合格的原料药、制剂的中间产品、待包装产品和成品的处理。

该条中明确了回收的程序：对与回收相关的质量风险进行充分评估；根据评估结论提出是否回收，由质量负责人批准后实施；回收应按预定的操作规程（必须与现行的操作规程保持一致）进行，并有相应记录。对回收产品的生产日期确定方法进行了规定（回收处理后的产品有效期应以回收处理中最早批次回收产品的生产日期算起），防止变相延长有效期。

具体实施中，对于固体制剂生产中合格的尾料可以按回收处理。尾料的回收应经验证或确认，以证实尾料为合格物料，通过计算得出消耗完毕的时间或可生产的数量。并且尾料的处理能满足下一工序的需要。如压片工序最后留在料斗内的尾料，如果是连续生产方式的中间批次，可在加入下一批物料后，通过计算的时间或生产的数量结束该批的生产进入下一批次。对于连续生产的最后一批可按按回收处理或销毁。

对于液体制剂在生产的最后阶段由于灌装量不稳定等因素极易导致产品装量不合格的那部分“尾液”通常直接报废。如（因价值大等原因）确实需要回收则必须进行充分的风险评估和验证。需验证放置后尾液中是否产生新的杂质、验证“尾液”的保存条件和贮存期限等，并提供连续监控数据中的温度记录及“尾液”微生物负荷的对比数据。针对“尾液”制定的内控标准限度值应与后续生产环节的工艺要求相适应（无菌制剂至少包括细菌内毒素和无菌检查）。“尾液”投料前，应分别按内控标准进行检验并符合规定。加入“尾液”生产出来的最终产品必须进行额外相关项目的检验和稳定性考察。

在生产过程中经常会有个别产品（如药片、胶囊等）掉在机器内部，这部分产品由于有可能受到机械污染，通常直接报废。对于进入冻干工艺后的成品，不得重新溶解、灌装及冻干。对于经灭菌的不合格品（如注射液“灯检时”发现有可见异物）一般不得返回配制工序重新生产。如确需返工，应按注册管理办法及指导意见，对产品稳定性、有关物质等开展研究验证，证实不影响产品质量。

对包装过程中出现的异常，如片剂、胶囊等包装漏装一粒或几粒、包装外观不合格、批号或有效期打印错误等不影响产品质量的问题，应按偏差处理程序处理，可通过“重新包装”予以解决，绝不可将这样的产品放入下一批产品中进行包装（如此操作属于“混批”）,“重新包装”需要进行风险评估甚至验证来证实其影响。

新版GMP第一百三十四条是关于重新加工/返工的规定。它指出了重新加工的范围：制剂产品不得进行重新加工，原料药可以重新加工。以及返工的范围：不合格的原料药可以返工。不合格的制剂中间产品，待包装产品和成品一般不得进行返工；只有不影响产品质量，符合相应质量标准，且根据预定，批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，才允许返工处理。

明确了返工的程序：首先对相关风险充分评估且返工不得影响产品质量，符合相应质量标准，必须按照经过批准的操作规程进行并建立返工处理的记录。以及明确了原料药重新加工的程序：首先对相关风险充分评估且重新加工不得影响产品质量，符合相应质量标准；有经过验证（常采用同步验证）且批准的操作规程；应对每批重新加工批次与正常工艺所生产批次进行杂质概况的比较（见CHI-Q7：14.30、14.31、14.32条款）。

在实施回收、重新加工与返工操作时，一定要理解这三个概念的区别：“回收”即产品符合质量标准，相同工艺再制；“重新加工”即产品不符合质量标准，不同工艺再制；“返工”即产品不符合质量标准,相同工艺再制。

新版GMP特别强调要按已批准的注册工艺进行药品生产。制剂之所以不允许进行重新加工是因为重新加工是采用的新方法，即工艺变了。但回收及返工操作工艺本身并没有变化，是允许的，但需要评估及控制。

新版GMP第一百三十五条对返工、重新加工或回收生产的成品提出了加强质量监控的要求。由于其毕竟是非正常生产的成品，放行出厂需谨慎。质管部应考虑增加额外的质量检验项目。必要时还需要进行稳定性考察，以最大程度避免产品质量风险的发生。

总之，产品进行返工和重新加工带来的质量风险是不同的。返工工艺通过了事前的工艺验证，重新加工则属于采用不同工艺再制。因此，重新加工的产品质量风险大于返工的风险，返工受控制的程度要大于重新加工受控制的程度。另外，即使返工产品按照的是原工艺路线，也和正常产品一次性通过工艺路线存在差别，质量风险也是不一样的。

企业在对待回收、返工与重新加工的问题上，应该充分关注具体产品的质量特性，具体产品经历的加工过程的特点，必要的时候按照质量风险对企业内部进行的返工和重新加工进行分级，每级适用于不同的风险控制措施。返工和重新加工，尤其是重新加工应当由生产管理部门和质量管理部门对其方案进行评估，有必要时还要进行详尽的验证,在此基础上分别建立返工和重新加工规程。

在实施的过程中，应当有针对性地采取控制措施，对于经历了返工和重新加工的产品应该有针对性的增加检验项目，格外关注杂质和稳定性的情况。此外，必要的时候对问题批次前后批次的质量状况也应该予以调查和关注。

来源：网络

【本文为转载，不对文章的真实性和观念负责】

看到过的，谢谢分享

个人感觉：返工与重新加工等都是针对原料药的，如果是制剂产品，无法预测其风险。