注册入门 | 新药申报资料的一般要求及实例（资料项目4：主要研究结果的总结及评价

注册入门 | 新药申报资料的一般要求及实例（资料项目4：主要研究结果的总结及评价2015-04-12

作者：度衡注册部 / 编辑:林川

---

为便于梳理与理解，在同一号资料中分为以下三种情形：

A：新药报临床

B：新药报生产

C：仿制药

4号资料：主要从安全性、有效性、质量可控性等方面对所申报品种进行综合评价

A：新药报临床：  分以下五部分来撰写，在具体内容上可有所侧重。

品种基本情况：

1.药品名称，制剂的剂型、规格，复方制剂的组成，申报的临床拟用适应症及用法用量，药理作用及作用机制：

2.该品种国内外上市情况

3.药品注册分类。

药学主要研究结果及评价：

原料药和制剂略有不同，但都关注质量研究及质量标准制订、稳定性考察等方面的研究结果，并对结果进行了分析与评价。

药理毒理主要研究结果及评价：

需根据不同品种注册分类和特点来撰写，并与现有药物的有效性和安全性做对比，分析其优势和不足。

1.有效性：注意分析作用靶点和机制，动物模型中的治疗特点并预测临床的有效特点。

2.安全性：注意分析毒性靶器官或靶组织，毒性反应的性质、程度和可恢复性，并确定无毒性反应剂量（NOAEL）。

3.分析药理毒理研究结果对临床试验的支持，临床试验中需注意的安全性问题。

临床主要研究结果及评价：

同品种的临床文献情况，总结分析申报品种的有效性、安全性；说明临床研究方案的制定依据。

综合分析及评价：  

申报药品的安全性、有效性、质量可控性进行全面和综合的评价。

主要可结合申报药物的药学特点学特点、药理毒理研究结果、临床适应症和用药人群及文献报道的临床研究信息来撰写。

B：新药报生产：总体同A，所需增加内容如下所示

品种基本情况：

1.有临床试验的：还应说明临床试验的批件号及批准时间。其中要明确该药临床批件上是否有遗留试验。如果有，应表明是否完成，结果是什么？

2.申请免临床试验直接申报生产：说明免临床依据

药学主要研究结果及评价：

1.药学方面的相关问题及补充研究情况，并对药学研究结果全面分析。

2.还应说明：在临床期间，工艺是否有变化，质量标准是否有修改完善及数据积累的结果。

药理毒理主要研究结果及评价：

临床试验批件中药理毒理方面的相关问题及补充研究情况，临床试验期间进行的其他药理毒理补充研究情况。并按要求提供撰写说明书所需的非临床有效性和安全性信息。

临床主要研究结果及评价：

列表说明已完成的所有临床试验的种类、期别、项目内容，主要总结所申报药品的临床试验结果，并评价安全有效性。说明药品说明书中与临床试验相关内容的依据。

综合分析及评价：应全面总结分析申报品种在安全性、有效性及质量可控性方面的特点，并对药品上市后临床应用的效益/风险等进行综合评估。

C：仿制药：同A（有临床研究的就同B）

实例

封面:略

正文:

****主要研究结果的总结及评价

目      录

一、品种基本情况

二、药学研究结果总结

三、药理毒理研究总结

四、临床研究总结

五、主要研究结果的综合评价

*****主要研究结果的总结及评价

一、品种基本情况

本研究申报的对乙酰氨基酚泡腾片规格为0.3g/片，用于普通感冒或流行性感冒引起的发热，也用于缓解轻至中度疼痛如头痛、关节痛、偏头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经。本品对各种剧痛及内脏平滑肌绞痛无效。4～6岁儿童，一次0.5片；7～12岁儿童，一次1片，12岁以上儿童及成人一次1～2片，若持续发热或疼痛，可间隔4-6小时重复用药一次，24小时内不得超过4次。本品为中国药典2005版二部收载品种，属化学药品分类六类。

二、药学研究结果总结

对乙酰氨基酚为国内常用的解热镇痛药，其水溶性较好，可制成多种剂型，近年来上市的有片剂、咀嚼片剂、缓释片剂、控释片剂、胶囊剂等及其复方制剂。目前我国对乙酰氨基酚单、复方制剂产品年产量大，在全国大城市医院用药普及率>95%，是抗感冒药物的组分中使用最多、最广泛的药物。从剂型角度而言，泡腾剂具有普通片和口服液体制剂不可比拟的特点和优势，其具有固体制剂与液体制剂共有的优点，便于携带且易于服用、口感优良，尤其适合老人和儿童，故本公司以其作为我们开发的方向进行了研究。

参照文献，通过正交试验及单因素考察筛选了本品的处方和工艺，最终确定了对乙酰氨基酚泡腾片的工艺和处方，处方：

; U! h7 ]; P2 J, z4 {2 ^                               
登录/注册后可看大图

制成                   1000 片（每片重1.80g）

工艺：

①分别取处方量主辅料过16目筛备用；取处方量对乙酰氨基酚（300.00g）、部分处方量无水枸橼酸（546.00g）、碳酸氢钠（546.00g）、聚乙二醇6000（10.80g）和聚维酮K30（1.20g）混合均匀，加入适量71%的乙醇制软材，用16目筛制粒，55℃热风循环烘干，16目筛整粒；

②干颗粒与剩余辅料（无水枸橼酸258.00g、碳酸氢钠120.00g、无水碳酸钠42.00g、聚乙二醇600072.00g、聚维酮K301.20g、阿司帕坦39.00g、柠檬香料15.00g、硬酯酸镁1.50g）混和均匀，取少量中间体进行含量测定；

③根据中间体颗粒含量，折算应压片重，用冲压片机进行压片，其间抽取样品进行质量测定，应符合药典规定；

④经检查合格的半成品采用包装机进行片剂的复合膜包装。

按照此处方工艺进行了三批样品的制备生产和验证。结果表明，通过评价三批样品的质量，并与市售剂型相比较，确定所生产的样品质量稳定，工艺可行，与市售剂型无显著差异。

参照中国药典2005年版二部对乙酰氨基酚泡腾片质量标准，对本品进行了质量研究工作，进行了较详细的方法学考察，结果方法可靠，适用于对乙酰氨基酚泡腾片的质量检查与质量控制。另外，通过对本品原料和制剂不同条件下降解产物的研究，确立了自身对照法测定本品未知降解产物的方法，建立了本品的质量标准草案。

本品经高温、高湿、光照影响因素试验及加速6个月、长期12个月稳定性试验结果可知，本品属于湿度敏感制剂，需密封保存，另外本品在储存过程中各质量指标均稳定，证明处方工艺可行。

三、药理毒理研究总结

对乙酰氨基酚的作用机制是通过抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素合成酶，减少前列腺素PGE1的合成和释放，导致外周血管扩张、出汗而达到解热的作用，其解热作用强度与阿司匹林相似；通过抑制前列腺素PGE1、缓激肽和组胺等的合成和释放，提高痛阈而起到镇痛作用，属于外周性镇痛药，作用较阿司匹林弱，仅对轻、中度疼痛有效。本品无明显抗炎作用。本品解热作用较强，其作用与阿司匹林相似，镇痛作用较弱，但作用缓和、持久，几乎没有抗炎、抗风湿作用。可用于对阿司匹林产生变态反应、不耐受或不适于应用阿司匹林的某些出血性病例；不良反应相对较少，对胃肠道刺激小，对凝血机制无影响，正常剂量下对肝脏无损害，是较安全有效的解热镇痛药。

对乙酰氨基酚血浆蛋白结合率为25%。90%～95%在肝脏代谢，主要与葡萄糖醛酸、硫酸及半胱氨酸结合。中间代谢产物对肝脏有毒性作用。T1/2一般为1～4小时（平均为2小时），肾功能不全时不变，但在某些肝病患者可能延长，老年人和新生儿可有所延长，而小儿则有所缩短。本品主要以葡萄糖醛酸结合的形式从肾脏排泄，24小时内约有3%以原形随尿排出。本品可通过胎盘，故应考虑到孕妇用本品后可能对胎儿造成的不良影响。虽然哺乳期妇女用本品后在乳汁中可达一定浓度，但在哺乳婴儿尿中尚未发现本品或本品代谢产物排出。孕妇及哺乳期妇女用药不推荐使用。3岁以下儿童因肝、肾功能发育不全，应避免使用。

本品用于普通感冒或流行性感冒引起的发热，也用于缓解轻至中度疼痛如头痛、关节痛、偏头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经。使用时用温开水溶解后服用。4～6岁儿童，一次0.5片；7～12岁儿童，一次1片，12岁以上儿童及成人一次1～2片，若持续发热或疼痛，可间隔4-6小时重复用药一次，24小时内不得超过4次。

与其他药物的相互作用：

①在长期饮酒或应用其他肝酶诱导剂，尤其是应用巴比妥类或抗惊厥药的患者，长期使用本品时，更有发生肝脏毒性的危险；

②本品与氯霉素合用，可延长后者的半衰期，增强其毒性；

③与抗凝血药合用，可增强抗凝血作用，故要调整抗凝血药的用量；④长期大量与阿司匹林及其他非甾体抗炎药合用时，有明显增加肾毒性的危险；⑤本品与抗病毒药齐多夫定（Zidovudine）合用时，可增加其毒性，应避免同时应用。

急性毒性结果表明：小鼠经口LD50为338mg/kg，腹腔注射LD50为500mg/kg。

药物的中毒与过量：药物过量，包括中毒量时，可很快出现恶心、呕吐、胃痛、腹泻、厌食、多汗等症状，且可持续24小时。2～4天内出现肝功能损害，表现为肝区疼痛、肝肿大、黄疸，或肾功能损害，如少尿、血肌酐升高。第3～5天肝功能异常可达高峰，第4～6天可出现明显的肝功能衰竭，肾小管坏死，甚至肾功能衰竭。解救应及时给予拮抗剂N-乙酰半胱氨酸（开始时按体重给予140mg/kg口服，然后70mg/kg每4小时1次，共17次；病情严重时可静脉给药，将药物溶于5%葡萄糖溶液200ml中静滴）或口服蛋氨酸，对肝脏有保护作用。拮抗剂宜尽早应用，12小时内给药疗效满意，超过24小时则疗效较差。同时还应给予其他疗法，如静脉输液和/或利尿以促排泄，以及血液透析。

四、临床研究总结

对乙酰氨基酚在人体内被肝代谢主要通过三个途径：葡萄糖苷化、硫酸盐化和氧化代谢。

1977年，经多项临床试验，顾问复核委员会对解热、镇痛、抗风湿类药物的药物进行评估，得出结论对乙酰氨基酚在成人一次最多服用1000mg，24小时不超过4000mg的剂量下，连续服药不超过10天时，是安全高效的解热镇痛类OTC药物。1988年，美国食品药品监督管理局（FDA）发布的关于非处方药内用止痛药、解热药和抗风湿药暂定最终专论（TFM）公布了相同的结论。

根据文献，不同给药剂量的临床试验和药效-药动学模型结果表明，与650mg和500mg给药剂量相比，1000mg的给药剂量在缓解疼痛方面具有最佳的药效。根据单次给药剂量为1000mg时，药效可持续3.1～4.8小时；另外通过一系列口服治疗外科手术后疼痛的研究显示，分别间隔6和4小时给药，疼痛的缓解率分别达到59%和76%，确定了对乙酰氨基酚的最佳给药频率为4～6小时。

在至少500项公布和未公布的对乙酰氨基酚治疗成人和儿童的疼痛和发热的临床试验中，绝大多数的病例连续用药少于14天。在至少31500个病例中，至少约有1800个病例连续用药超过14天，但是没有严重的不良事件报道。而且，在推荐剂量下，没有迹象表明对乙酰氨基酚可能增加肾病和上消化道溃疡和出血的风险。在另外一项临床试验中，对84000个新生儿进行了随机双盲对乙酰氨基酚对照试验，评估了对乙酰氨基酚可能引起的罕见不良反应，结果表明，与布洛芬相比，对乙酰氨基酚无严重的副作用，无过敏反应、严重的肝毒性、胃肠道副作用及肾功能障碍发生。

特殊人群用药的安全性情况总结：

①老年人用药：通过临床研究，只有在非常虚弱的老年患者中，对乙酰氨基酚的半衰期略有延长。总体来说，从目前的研究结果来看，老年人使用对乙酰氨基酚是安全的；

②肾功能不全的患者：临床试验结果表明，中、重度肾功能不全患者可以使用对乙酰氨基酚，且不需要调整剂量；

③肝病患者用药：通过大量的临床试验，包括对成人和儿童肝病患者（包括多种类型的肝硬化、肝炎、结节转变、先天性肝纤维化和抗胰蛋白酶缺陷）的临床研究，结果表明，在推荐剂量下无证据显示对乙酰氨基酚可能增加肝毒性的风险；

④肥胖人群用药：通过临床试验发现，肥胖患者使用后，对乙酰氨基酚体内分布容积略有下降，但是半衰期和清除率没有显著改变。

根据文献，通过对对乙酰氨基酚中毒后的临床表现和实验室指标的研究，结果表明，单剂量口服对乙酰氨基酚超过15g且不予以抗毒治疗，会发生中毒事件，而小于此剂量一般不会引起肝中毒。

临床药效学研究结果显示，在单剂量给予超过治疗剂量的药物（2.8-9.1g），对乙酰氨基酚的体内药动学行为与正常推荐剂量相似，而且药物达峰浓度和半衰期均符合线性动力学。同时在该剂量下的血药浓度曲线低于最高治疗限度和风险浓度，为药物的安全使用提高了依据。

通过对单次给予不同剂量药物的药动学研究结果可知，不同剂量下，半衰期、峰浓度和分布容积等药动学参数保持一致。而且药物达峰浓度（Cmax）与给药剂量呈线性关系，随着剂量的增加，达峰浓度也随之增大。而在给药剂量为3250-5700mg范围内，药物为非线性动力学，提示药物的首过效应达到饱和。

健康成人每日口服本品4g，间隔6小时服药一次，连续服用4或6天，结果表明药物在体内的行为符合线性动力学，药物在5个半衰期后被机体消除。因此在连续给药5个半衰期后，约10-15小时，药物在体内达到稳态。因此在推荐剂量下（650mg/1000mg），间隔4-6小时给药，不会造成药物在体内蓄积。

五、主要研究结果的综合评价

对乙酰氨基酚解热作用较强，其作用与阿司匹林相似，镇痛作用较弱，但作用缓和、持久，几乎没有抗炎、抗风湿作用。可用于对阿司匹林产生变态反应、不耐受或不适于应用阿司匹林的某些出血性病例；不良反应相对较少，对胃肠道刺激小，对凝血机制无影响，正常剂量下对肝脏无损害，是较安全有效的解热镇痛药。而且老年人和儿童宜服，被世界卫生组织推荐为小儿首选解热镇痛药，成人也普遍应用。目前我国对乙酰氨基酚单、复方制剂产品年产量超过200亿片(粒)，在全国l4个大城市医院用药普及率>95%，是抗感冒药物的组分中使用最多、最广泛的药物，因此对乙酰氨基酚制剂具有广阔的市场空间。国内外对乙酰氨基酚的使用有超过50年的历史，对于药物和制剂的作用机制、药理毒理、临床应用、不良反应以及中毒机制和解救原则都有详细的研究和明确的方案，国内外均有对乙酰氨基酚泡腾片上市品种，且已被各国药典收载，是安全、高效、成熟的制剂。泡腾片自身也具有许多其他制剂不可比拟的优势，其易于携带、起效迅速、高效安全、口感优良、方便服用，尤其适用于服药有困难的老人和儿童。本研究通过对处方和工艺的筛选，确定了能够制备出三批合格样品的处方和工艺，并且通过稳定性研究，进一步验证了处方和工艺的可行性。本品是2005年版药典二部收载的品种，我们在此基础上进行了较详细地方法学考察，结果证明方法准确可靠，适用于对乙酰氨基酚泡腾片的质量检查与质量控制。另外，通过对本品原料和制剂不同条件下降解产物的研究，确立了自身对照法测定本品未知降解产物的方法，建立了本品的质量标准草案。与市售制剂相比，本品的各项质量指标均无显著差异。

指导原则

化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——对主要研究结果的总结及评价

目      录

一、概述…………………………………………2

二、资料格式和内容 …………………………2

（一）品种基本情况…………………………2

（二）药学主要研究结果及评价……………3

（三）药理毒理主要研究结果及评价…………4

（四）临床试验主要结果及评价………………5

（五）综合分析及评价…………………………5

三、著者…………………………………………6

一、概述

按照《药品注册管理办法》附件2的要求，化学药品申请注册时应提供的第4项申报资料为“对主要研究结果的总结及评价”，要求对申报品种的主要研究结果进行总结，并进行综合分析与评价。该项资料是全面反映药品注册申请人进行的研究工作和支持其注册申请的重要技术资料，也是药品技术评价中对申报药物安全有效、质量可控进行综合评价的重要依据。

本指导原则对申报资料“对主要研究结果的总结及评价”的撰写格式和内容提出了一般性原则，用以指导、规范该项申报资料的撰写。

本指导原则适用于化学药品的注册申报。不同注册分类的药品，在不同的注册阶段，“对主要研究结果的总结及评价”申报资料的撰写可参照本指导原则的一般要求，在具体内容上有所侧重或取舍。

二、资料格式和内容

注册申请人在该项资料中应首先对申报品种在药学、药理毒理、临床方面的各项主要研究结果分别进行总结，并在总结各部分研究结果的基础上，结合立题目的与依据，对品种的安全性、有效性和质量可控性进行全面的综合评价。

申报资料一般可分下述五部分来撰写：品种基本情况，药学主要研究结果及评价，药理毒理主要研究结果及评价，临床试验主要结果及评价，综合分析及评价。

（一）品种基本情况

简述所申报药品的基本情况，包括药品名称，制剂的剂型、规格，复方制剂的组成，申报的临床拟用适应症及用法用量，药理作用及作用机制；该品种在国内外上市的情况；药品注册分类等。

对于申报生产的品种，还应说明临床试验的批件号及批准时间。

对于申请免临床试验直接申报生产的品种，应说明申请免临床试验的依据。

（二）药学主要研究结果及评价

本部分内容应总结申报的药品在药学方面的研究结果，并对结果进行分析评价。

原料药：简述制备工艺、结构确证、质量研究及质量标准制订、稳定性考察等方面的研究结果，并对结果进行分析与评价。

制剂：简述剂型选择、处方及制备工艺、质量研究及质量标准制订、稳定性考察等方面的研究结果，并对结果进行分析与评价。

申报生产时，还应说明临床试验批件中药学方面的相关问题及补充研究情况；在药学方面的其他补充研究情况；以及临床试验期间原料药制备工艺、制剂处方工艺、原料药及制剂质量标准的修改完善情况和数据积累结果。

在上述总结的基础上，对药学研究结果进行全面的分析及评价。主要对试验方法的科学性、试验过程的规范性进行分析，将试验结果与相关文献进行比较，并应关注各项研究结果之间的相互关联。比如原料药制备工艺涉及的中间体、副产物、有机溶剂与质量研究中有关物质、残留溶剂检查的关系；制剂处方工艺筛选涉及的质量评价方法与质量研究中方法建立的关系；质量标准建立与工艺、质量研究、稳定性研究的关系等，并对药学研究结果是否可支持临床试验样品的质量控制，是否可支持生产上市产品的质量控制进行分析评价。

（三）药理毒理主要研究结果及评价

在此部分应总结申报的药品在药理毒理方面的研究结果，并对结果进行综合分析评价。

注册申请人应根据品种的注册分类及特点，简述各项药理毒理研究的结果及文献报道，包括主要药效学、一般药理学、急性毒性、长期毒性、特殊安全性（如过敏性、溶血性、局部刺激性等）、遗传毒性、生殖毒性、致癌性、依赖性、非临床药代动力学等方面。若未进行某项研究，应说明原因。

申报生产时，除阐明上述内容外，还应说明临床试验批件中药理毒理方面的相关问题及补充研究情况，以及在临床试验期间进行的其他药理毒理补充研究情况。

在总结研究结果的基础上，应对其进行全面的分析和评价。包括试验结果与相关文献的比较以及各项药理毒理研究结果之间的相关性，以获得对所申报药品药理毒理研究的综合评价。

在有效性方面，注册申请人应分析药物可能的作用靶点和机制以及在动物模型中的治疗特点（起效和维持时间、活性强度、量效关系和有效剂量等），并根据动物试验结果预测药物在临床上的有效性特点以及与现有药物相比的潜在优势和不足。

在安全性方面，注册申请人应分析药物在试验动物中的毒性靶器官或靶组织，毒性反应的性质、程度和可恢复性，并确定无毒性反应剂量（NOAEL），同时根据动物试验结果预测药物在临床上的毒性靶器官或靶组织，毒性反应的性质、程度和可恢复性，以及安全范围等，并预测其与现有药物相比潜在的优势和不足。

对于申请临床试验的药品，应对药理毒理研究结果是否支持临床试验以及临床试验中需注意的安全性问题等进行分析并提出建议。

对于申报生产的药品，应关注药理毒理研究和临床试验结果之间的相关性；按相关指导原则的要求，提供撰写说明书所需的非临床有效性和安全性信息。

（四）临床试验主要结果及评价

此部分应围绕立题，总结申报的药品的临床试验结果及文献结果，并对结果进行分析评价。

申报临床试验时，应简述国内外同品种的临床试验文献情况，并对申报品种的有效性和安全性特点进行总结及分析评价，说明临床研究方案的制定依据。

申报上市时，列表说明已完成的所有临床试验的种类、期别、项目内容，主要总结所申报药品的临床试验结果，并结合国内外同品种的研究情况对其安全有效性进行评价。

应综合分析临床试验方法及结果，重点关注试验设计、入选和排除标准、对照药选择、给药剂量和方法、疗效和安全性评价、统计分析等。同时，还应结合国内外已有同品种的资料，对所申报药品的有效性和安全性特点进行总体分析、比较和评价，并说明药品说明书中与临床试验相关内容的依据。

（五）综合分析及评价

此部分应对药学、药理毒理、临床试验结果进行综合分析，并在总结分析各方面研究结果及文献资料的基础上，对所申报药品的安全性、有效性、质量可控性进行全面和综合的评价，包括对研究工作的科学性、规范性和完整性的评价，说明研究结果是否可支持立题目的以及存在的问题。

对主要研究结果的综合评价还应关注药学、药理毒理、临床方面研究结果的相互关联和相互支持。比如应关注用于不同适应症时，对药物毒性的不同要求；药学研究方面杂质的限度与药理毒理研究结果的关系；临床试验样品与药理毒理研究用样品质量的一致性；质量标准限度的设定与安全性研究及临床试验结果的关系等。

申报临床试验时应结合品种的药学特点、药理毒理研究结果、临床适应症和用药人群及文献报道的临床研究信息，对所申报药品进行临床试验的可行性、安全性及有效性等进行综合分析及评价，并提出在临床试验中需注意的安全性问题和需重点监测的安全性指标。

申报生产时应全面总结分析申报品种在安全性、有效性及质量可控性方面的特点，并对药品上市后临床应用的效益/风险等进行综合评估。

三、著者

《化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则》课题研究组

摘自：度衡之道

: x' L# v( s# s8 i

学习收藏，感谢分享

谢谢分享

挺有帮助的，这方面的资料太少了，顶一个