随机临床试验中的伦理问题

随机临床试验中的伦理问题2015-03-28[url=]天之力医药[/url]
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作者：夏 锴 卢建华 / 编辑：春雪

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摘要：随着我国的药物临床试验过程逐渐完善，药物临床试验水平不断提高，但伦理学方面并不十分完善。临床研究者和受试者应该明确自己的权益和义务，并在药物随机临床试验中，使受试者的权益得到更好的保护。本文论述并总结了药物临床试验中出现的问题，并提出了改进措施。

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在我国，越来越多的药物被开发出来，完成了动物实验和健康人群试验后，就进入了药物临床试验。在药物临床试验和医疗过程中为保障受试者的安全与权益，必须考虑伦理问题。国际上的药物临床试验已经相对完善，但是我国的药物临床试验刚刚起步，在伦理学方面不是十分完善。其主要面临的问题如下：

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1 缺乏明确、完整的伦理法规

我国对临床试验伦理的立法相比国际而言，相对滞后。长期以来，世界各国普遍接受的临床试验研究伦理准则包括《纽伦堡法典》、《赫尔辛基宣言》等。其中《赫尔辛基宣言》是最基本的伦理准则，被看作是临床研究伦理规范的基石。

《宣言》自1964年首次发布以来先后经过六次修订。2008年第六次修正案新加入了几条原则，规定在进行临床试验之前，必须进入Cochrane协作网等进行系统评价的网站注册备案，提交临床试验的方案和入选标准，使得任何临床试验都有据可查。另外，为了医学研究的目的，当医生使用人体资料或数据时，医师必须获取信息收集、分析、储存和(或)再利用的正式同意。

我国在《赫尔辛基宣言》、《生物医学研究审查伦理委员会操作指南》、《药物临床试验质量管理规范》、《伦理委员会药物临床试验伦理审查工作指导原则》等准则和法规指导下成立了各级伦理审查委员会，但是有关伦理的各项规章制度并没有紧随国际立法，尚未对2008年《宣言》中提及的最新规定进行更新，这反应了我国的立法滞后。

药品临床试验必须遵循公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能免受伤害的道德原则，然而这一道德原则的实现必须以药品的安全性为前提。我们临床工作者在真正进行随机临床试验时必须学习有关的规章制度，不能违背其规定。同时注意向各级伦理审查委员会反馈法律法规在实施时的困难和漏洞，使伦理法规不断完善。

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2 伦理委员会相关制度不健全、隶属定位不科学、人员组成不合理

我国药物临床试验机构伦理委员会有诸多亟待解决问题嘲：

2．1 相关制度不健全

我国没有明确一致的伦理审查程序或相关指导性手册，也没有强制性培训要求，导致委员会成员的有效培训机制欠缺。上海、北京等地均有专门培训伦理的专业机构，但是针对的对象一般都是临床医生，培训的目的是保证药物临床试验进行中的伦理性和公共性。反倒忽视了监督医生的伦理委员会委员的培训。裁判员都不知道规则，就无法监督运动员是否违规了。因此，要重视委员会成员的培训。各个委员需进行强制性培训后，考核合格后才能进入伦理委员会。同时要求外部监督的医务科和教务科对伦理委员会进行定期审查，是否行使了伦理委员会的义务。

2．2 隶属定位不科学

各级医院都设有医院伦理委员会，其主要为在医疗实践和医学科研出现的伦理问题提供教育和咨询，同时兼有审批药物临床试验的工作。药物伦理委员会虽然属于医院伦理委员会范围，但对委员的要求更高，因为其肩负着批准或否决研究项目的权力，在批准之前必须对试验的科学性和伦理性进行严格的审查。有些不具有教学资格或条件的医院是不能审批药物临床试验的。因此药物伦理委员会应该相对独立于伦理委员会，有一定的特殊性。

2．3 人员组成不合理

伦理委员会委员一般都是医院的中层干部，往往一人身兼数职。很有可能伦理委员会主任委员就是药物临床试验机构主任，难以保证审查的独立性。应该严格禁止这样的情况发生。

伦理委员会必须独立于药物临床试验机构以外，和参加药物临床试验的人有明确利益关系的均不能入选伦理委员会。伦理委员会由医药人员和非医非药人员组成。伦理委员会的组成应合理，医院和非医非药人员的比例要合适。如果组成的委员多数是非医非药人员，容易生搬硬套，机械理解临床试验管理规范(good clinical practice，GCP)的有关规定，不知变通；如果多数是医药人员则易倾向于医生，忽略保护受试者权益，难以保证公正性。

国内广州军区广州总医院探索出了自己的经验，取得了良好的效果。他们的伦理委员会获得了行政、经费双支持，有很大的独立性。同时医院里讨论后确定了相应的标准化流程，建立严格的奖惩制度。进入伦理委员会之前进行学习和培训，考核结束后才能进入伦理委员会，并且要求伦理委员在工作中要不断地进行学习和培训。

3 研究方案的审查不严格、设计不科学

3．1 研究方案的审查不严格

试验方案是否科学，是否考虑了伦理原则，是否充分考虑了受试者可能承担的风险，这些均是伦理审查的关键。有些临床试验方案尽管存在问题，但因为设计者或参与研究者是上级领导，甚至是伦理委员会委员，导致其他委员们在提出修改意见时，就在无关紧要之处提建议，使方案在仍存在问题下得以通过。解决的办法就是回避利益。可以要求联合跨院或跨市审查，就是本地各级的伦理委员会审查结束后，要求外院或外市的伦理委员会也参与审查，其审查意见也应占有一定比重。

除了最初的评估，也要重视研究过程中的审查。忽视过程中定期的风险／获益评估是中国伦理委员会存在的普遍问题。如果试验过程中需要修改方案，必须经伦理委员会审查是否可接受，不可随意修改。单巍等提出需要在医院伦理委员会单独设立一个全职职位来监督临床试验的进行情况，定期检查试验的进度，用药变更情况，受试者的健康状况，甚至初步评估受试者的精神情况，若发现有异常，可要求试验者停止试验，进行进一步的检查。

我国学者进行了一项问卷调查，对象为首届临床试验伦理审查培训班学员，调查显示85.2%的学员认为伦理审查工作存在困难，其中包括相关法规支持不够、方法学欠缺、培训缺乏等，可见我国的药物临床试验伦理普及工作任重而道远。

3．2 研究方案设计不科学

金丕焕提出了7种临床试验中不符合伦理要求的情况：

(1)风险大于收益；

(2)没有对照的试验；

(3)不适当的对照；

(4)盲目试验；

(5)重复已有的确切结论；

(6)没有根据的临床试验；

(7)临床试验中的操作错误。这些都是我国的研究者在临床试验设计阶段容易犯的错误。

国外的专家提出了动态设计(adaptive design)的概念，这是一种把试验分成几个阶段的试验。在试验过程中，在每一个阶段对已有的数据进行分析，然后根据分析结果对试验设计进行修改。在阶段评估期间对样本量进行重新估计，对不同组问的疗效进行分析，如果已经能够证明其中一种干预是无效的甚至有害的，那么继续进行这种干预是不符合伦理的。这就避免了因为临床设计或者临床数据分析的不及时而给患者带来的伤害。虽然由于多次分析会增加统计学上第一类错误的概率，但是在一定程度上可以用统计学方法的处理来弥补。

研究方案提出之前，应进行详细的评估，必须经过统计学专家的评估，进行样本量估计和实验设计，避免实施了之后才发现有致命的错误，不能进行结果分析或者分析结果无法说明问题。

4 试验实施者缺乏资质，监管者监管松散

4．1 实施者缺乏资格

所有参加药物临床试验工作的研究者必须经过GCP培训，主要研究者一般由科室负责人担任，并指定一名负责人具体负责日常工作。研究者要有充分的时间参加临床试验，必要时设立专职护士协助工作，人员配备及设备条件必须达到符合试验的要求。要避免不同研究者填表的随意性，就要针对如何操作药物试验方案，如何填写病例报告表(case report form，CRF)等细节问题指定详细操作手册，不允许存在未经伦理委员会同意，随意增补病例或随意更改方案的情况。

4．2 监管者监管松散

临床试验的申办方一般是药物研究公司，他们会委托第三方研究机构(contract research organization，CRO)将病例报告表收集并统计，得出最后结论。CRF作为临床试验的原始文件，应完整保存。试验中要求记录的所有数据应该及时、准确、完整地记录于CRF中，不得随意更改。确需更改，应用双划线整洁划去原记录(保持原记录清晰可辨)，并且更正记录，写明更改时间、更改者姓名，注明更正原因。药物临床试验中CRO公司会派出调查员定期检查试验进度，他们检查CRF的完成情况，起到监督实施者的作用。

在这期间会出现两种情况：一种是实施者作假。他们为了应付定期检查，往往编造数据，使试验进度按照计划进行。另一种情况是药物公司出于利益目的私自授意CRO公司更改数据，夸大药物疗效，缩小药物副作用。对此，伦理委员会必须有良好的监管机制，同时监管实施者和CR0，否则会极大损害患者利益。

5 知情同意书形同虚设，签署欠规范

知情同意权包括两个部分，第一是知情权，即对试验相关信息详细获悉的权利，它保证受试者的生命健康；第二是自主决定权，即对是否参与做出自主选择的权利，它保证受试者的人格尊严。知情同意签署时存在的问题主要有以下几个：知情同意书内容不全面、不详细、专业术语过多、隐瞒可能的副作用；签订时告知与知情过程流于形式；知情同意书的签署欠规范等。

知情同意书是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明，具有法律效应。研究者在签署知情同意书时，应提供给受试者有关临床试验的充分资料，如实描述临床试验可能造成的损害和影响以及可以受到的补偿等，用通俗的语言描述符合中国特色的协议书。

在实际工作中，让受试者签署知情同意书前应明确告知一下几点：

(1)试验的性质及目的；

(2)试验基本内容：持续的时间，需要进行的检查，需要服用的药物，是否免费；

(3)随机对照试验时，可能承受的风险与预期的收益，比如可能被分到安慰剂组；

(4)告知受试者享有的权力和义务。

在临床试验中往往设立安慰剂对照组。但是在临床的实际情况中，受试者往往只想进入实验组，不想进入安慰剂组。一旦被告知可能会进入安慰剂组，就拒绝参加实验。由此带来的问题是在很多情况下无法使用安慰剂，难以客观地完善美容医疗体制，加强监督，合理分配医疗资源。第三是舆论导向问题，特别是媒体，本应该作为客观公正的形象出现，但是有些媒体报道不客观，要么将手术效果夸大，当出现医疗事故时又将全部责任推到医疗上，这种误导美容消费者的做法实在不可取，媒体应摆着客观公正的态度，分析医疗问题，正确地引导医疗消费者。最后是整个社会观念，随着社会发展，社会观念也必然会发生变化，就像十几年前整形美容手术刚开展时，大多数人是不理解的，随着时间，这些观点逐渐发生变化，已经接受了大部分手术，随着思想观念的变化，社会会更加包容，会逐渐接受一些整形美容手术。只有以上四个方面相互配合，相互促进才能使整形美容健康有序的执行下去。

摘自：《医学与哲学》，20l2年1月第1B期

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