[技术帖] 关于USP<1790>注射剂外观人工检查之人员培训和资质确认

[技术帖] 关于USP<1790>注射剂外观人工检查之人员培训和资质确认
( ]/ F- n- X0 o% n. |9 H$ I洛施德GMP咨询 | 2015-03-24 08:40
USP正在修订<1790>注射剂外观检查，足见对其的重视。从尚未正式实施的修订稿看来，内容主要包括了外观检查的三大类方法即人工检查法、半自动检查法和自动检查法，其中人工检查法大概占了2/3的篇幅。下面就跟着小编一起来具体看下详情。
7 K* ]9 U8 a6 y  r& V) p注射剂中可见异物是其重要的标准，因为独特的剂型和给药途径导致了其潜在的高风险。无论是FDA的警告信还是CFDA的官网上的公告都经常涉及这个问题。
USP正在修订<1790>注射剂外观检查，足见对其的重视。外观检查，主要是针对可见异物（微粒、纤维），当然还包括其它可见缺陷，如裂缝、胶塞错位、不完全密封，也包括装量等缺陷。从尚未正式实施的修订稿看来，内容主要包括了外观检查的三大类方法即人工检查法、半自动检查法和自动检查法，其中人工检查法大概占了2/3的篇幅。
* N% z0 _4 _/ ~, m通常人们可以看到的微粒直径要大于50 μm，而如果要保证有效常规的可检测性，在透明药瓶澄清药液中的微粒直径要大于150 μm。不仅是粒径大小，可检测性其实是微粒的多种性质的累积组合，还包括性状、颜色、密度和反射性，都会影响可检测性。所以，目标本身就是一个复杂的、难于检查的客体。但是如果是人工检查，目标本身的变异性倒不是最大的困难，最大的困难在于更大的变异体--检查人员。为了保证人工检查的性能符合要求，<1790>在检查人员培训和资质确认方面给予了详细的指导。
1. 测试样品的制备
这是开展人员培训必须的前期准备工作和重要基础。测试样品要与实际生产结合，要能代表生产过程中出现的缺陷，可以是在实际生产中遇到的缺陷样品，也可以是实验室依照实际仿制的。这些缺陷样品的特征应该细化，比如观察到的缺陷的大小、尺寸、位置、角度等等，可以被分为严重缺陷、重要缺陷和微小缺陷。这些信息可以用于人员培训，也可以用于制备类似样品。当然样品的制备和保存必须按照公司制定的程序来进行。
5 i* |3 H7 E1 }; q这些测试样品最好是可以符合"限度研究（Threshold studies）"要求的。限度研究是为了确定检查方法的灵敏度，即制备不同粒径范围的样品、利用盲样检查来测试人员检出能力。通常用150-250  μm粒子（500-2000  μm的纤维）来做限度研究。简单的说，如果生产实际中可见异物的粒径为300 μm左右，培训的时候却用1000 μm的微粒进行，这显然是不科学的。
7 v) ]; j5 E5 \1 y' f+ ?如果工厂有不同的品种，如澄清溶液、混悬液、冻干粉针或者包装形式如透明瓶、琥珀色瓶等，那么需要制备不同类型的测试样品。
2. 人员培训与资格确认培训之前要确认人员视力和色觉是符合要求的，这个可以参考中国药典要求。
0 ~1 t7 Q$ B8 ]8 A* K& L( S) n: @1 N培训可以分阶段进行：首先看图片或文字资料，再由SME手把手的指导，然后再进行反复的盲样训练。样品也可以由易到难，先从透明容器的澄清溶液开始，再到复杂的处方样品。培训过程中要严格模拟正常的检查过程，包括程序、顺序、时间、环境等，还要在最差条件下来确认检查过程中人员疲惫因素的影响。要训练检查人员按照固定的频率进行检查，保证每个单位样品的检查时间。
对于新的检查人员的确认至少保证连续成功三次。药典对于严重缺陷的检出率的接受标准建议为100%，重要缺陷检出率的接受标准≥80%，微小缺陷检出率的接受标准建议为≥70%。还要限制误剔除率，建议低于5%。
3. 再确认
0 ?0 P$ y/ N' K% a检查人员应该至少每年再确认一次，包括视力测试和至少一组产品测试。一次确认合格并不代表永远合格，当发现常规检查中出现表现不佳的现象或者检查人员离开检查岗位一段时间之后（比如三个月）应该进行再确认。如果检查员再确认不合格，那么需要调查根本原因，并且要给检查人员进行额外的指导。这个程序完成以后，要再测试一次。如果检查员还是不合格，那么可能需要隔一段时间之后再确认一次或者拒绝该检查人员。
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