PD-1抑制剂Keytruda对错配修复缺陷（mismatch repair deficiency）的人群应答率好

ASCO新闻（二）：PD-1抑制剂Keytruda对错配修复缺陷（mismatch repair deficiency）的人群应答率好 临床        作者：吕顺 来源：美中药源 2015-05-31

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今天上午约翰霍普金斯大学的助理教授Dung T. Le在2015 ASCO大会上报道了一个有41位晚期癌症患者参与的2期临床实验（NCT01876511），在这个实验中有10个直肠癌患者检测表现基因错配修复缺陷，这组患者采用Keytruda治疗有40%的病人之后肿瘤缩小，而包括胃癌、小肠癌、和卵巢癌有错配修复缺陷患者的应答率更高，达71%。相反，错配修复功能完好的患者对Keytruda的应答率为0。根据这个悬殊的初步临床结果，默沙东高级副总裁Roy Baynes透露启动了Keytruda的一个针对错配修复缺陷的结直肠癌临床实验。
健康人体是运行天衣无缝的生物机器。人体绝大部分细胞都可以增生，同时也会老化死亡，这些死亡的细胞又被新生的细胞所取代以维持机体功能。细胞的增殖和分化由基因（DNA）调控，虽然DNA也可能受损以致表达出错，但机体有DNA修复功能（DNA repair）。核苷酸切除修复、碱基切除修复、重组修复和错配修复（mismatch repair，MMR）是哺乳动物细胞的四个主要DNA修复通路。
0 R  i" H" M. W/ J4 D癌症由DNA突变引起，导致人体正常组织分化体系失误及生长失控。一些肿瘤细胞的错配修复功能缺失，比如直肠癌大约有20%的错配修复缺陷，致使基因突变累积。比如以上临床实验中错配修复缺陷的肿瘤平均含有1782个基因突变，而错配修复功能正常患者的平均基因突变个数只有73个。约翰霍普金斯的这个实验结果表明患者的基因错配修复（MMR）可能是免疫哨卡抑制剂疗效的一个有效生物标记。
昨天药源讨论，虽然施贵宝的PD-1抑制剂Opdivo在一个叫Checkmate057的三期实验中作为二线用药治疗非鳞状非小细胞肺癌相比多西他赛因疗效明显而被提前终止，但昨天ASCO公布的详细实验结果低于投资人的期望，因此导致施贵宝股票昨天下滑6.5%，相当于70亿美元的市值迅间蒸发。尽管有证据表明非鳞状肺癌患者PD-L1的表达和疗效成正相关，即PD-L1阳性病人应答更好，但施贵宝的这个实验并没有仅仅针对PD-L1阳性的患者。这些结果表明根据基因进一步细化的个体化治疗或精准医学日趋重要。比如如果以上的错配修复缺陷（mismatch repair deficiency）的基因标记能在进一步的临床实验中被验证，则可以进一步细化PD-1抑制剂的应答人群。
  k9 r/ @# e; ]$ o1 E+ \$ `1 A+ T以上的小型临床实验是根据Dung T. Le教授的理论分析设计的。Le教授认为体细胞突变有可能被识别为“非己”的免疫原性抗原，因此存在错配修复（MMR）基因缺陷的肿瘤应该含有更多的DNA突变，这类人群对免疫哨卡抑制剂可能更敏感。另一方面，以上临床结果也是本届ASCO“把数据转化成知识”的会议主题（Illumination and Innovation: Transforming Data into Learning）的一个有力佐证。如果更多的医务人员更有效地利用目前大量的医疗和诊断数据，相信通过对这些数据的挖掘（大数据），会给将来的新药开发带来无可估量的作用。有效的大数据分析能即时获得需要的知识，而不是要等到象Dung T. Le教授这样的报道和结论。

(by 浮米网)

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