抗血液肿瘤新药研发进展

2014-03-18 刘雪涛，程瑾等
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本文为截取内容，全文请见《中国新药杂志》2014年第5期495-504页。

基金：中国工程院咨询研究项目（2013-XZ-11）

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本文对2013年国际生物制药公司和研究型制药公司正在开发的241种用于治疗白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和其他血液肿瘤的新药的开发研究情况进行归纳、综述。

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1．开发中新药统计与分类

PhRMA将目前国际上生物制药公司与研究型制药公司开发的241种治疗白血病、淋巴瘤和其他血液肿瘤的药物分为6大类，其中用于治疗血液系统恶性肿瘤的药物24种，治疗白血病的97种，治疗淋巴瘤的98种，治疗骨髓瘤的52种，治疗骨髓增殖性肿瘤(MPN)和骨髓增生异常综合征(MDS)的各15种（表1）。在这241种药物中，有些正在对不同的疾病进行多项试验,例如美国杨森生物技术公司（JanssenBiotech, Inc.）开发的伊布替尼 (ibrutinib,Imbruvica™)，除了于2013年6月28日向美国食品药品管理局（FDA）递交了用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL）和慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小细胞淋巴瘤 (SLL)的新药申请(NDA)外，还正在对骨髓瘤患者进行和II期临床试验，故在统计中计算为3种。因此，治疗血液肿瘤的241种药物在统计中计算为301种。与此同时,有些药物对同一类疾病还进行多项试验。仍以伊布替尼为例，杨森生物技术公司除了想FDA递交了用于治疗MCL的NDA（于2013年11月13日获得批准）外，还用其对弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和滤泡性淋巴瘤 (FL)患者分别进行II期和I期试验各1项，故在统计中计算为3项，共计356项(表1)。

表1 临床试验中治疗白血病、淋巴瘤和其他血液肿瘤的药物

分类	数量（种/项）	I期	II期	III期/递交新药申请
血液系统恶性肿瘤	24/25	16	9	0
白血病	97/114	46	50	18(-2)*
淋巴瘤	98/114	52	41	20/21(-2)*
骨髓瘤	52/68	29	28	11(-1)*
骨髓增殖性肿瘤	15/19	3	12	4(-1)*
骨髓增生异常综合征	15/16	5	8	3
合计	301/356	151	148	56/57(-6)*

注：“*”表示因各种原被FDA驳回NDA或终止临床试验。

2．治疗不同类型血液系统恶性肿瘤的药物

2.1治疗白血病（Leukemia）的药物

根据受侵袭白细胞的类型和疾病进程或恶化速度划分，白血病主要分为ALL、CLL、AML和CML等4种主要类型。这4种白血病病例约占所有白血病病例的85%，其余25%多为亚型白血病，如毛细胞白血病、T-幼淋巴细胞白血病(T-PLL)等，并且大多数为罕见型。2013年进入临床试验阶段治疗白血病的97种药物, 约占临床试验中抗血液肿瘤候选新药总数的32.2%，共进行114项临床试验，占总数的32.0%。在这114项临床试验中，有18项已进入III临床试验或已递交NDA（BLA或获得批准）。在这18种药物中，11种为候选新药，7种为探索已获得批准药物的新适应证和新剂型的药物，其中日本卫才制药株式会社（Eisai Co., Ltd.）于2006年获得FDA批准用于治疗MDS的地西他滨(Dacogen®)和美国新基生物技术公司于2005年首次获得FDA批准用于治疗MDS所致贫血的来那度胺(Revlimid®)分别因在提交治疗AML的sNDA中未提供有关其安全性和有效性的充分证据而被驳回和因III期临床试验中的死亡风险率高达92%而终止试验（表2）。

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表2. 进入Ⅲ期临床试验和已递交NDA(BLA或sNDA)治疗白血病的药物

产品名称	研究与制药公司名称	适应证	开发阶段/递交新药申请/获得批准时间
奥伐单抗(ofatumumab, Arzerra®)	葛兰素•史克制药公司	慢性淋巴细胞白血病(CLL)一线用药；复发性CLL	III期
博舒替尼(bosutinib,Bosulif®)	辉瑞制药公司	费城染色体阳性慢性髓系白血病(Ph+CML)一线用药	III期
calaspargase pegol (EZN-2285，SC-PEG)a	Sigma-Tau制药公司	儿童和青少年急性淋巴细胞白血病(ALL)	已完成III期
组胺二盐酸盐注射液(histamine dihydrochloride injection， Ceplene®)a	EpiCept制药公司	急性髓系白血病(AML)	III期
阿糖胞苷柔加红霉素脂质体注射液(cytarabine/daunorubicin,  CPX-351)	Celator制药公司	AML	III期
地西他滨(decitabine, Dacogen®)	卫才制药株式会社(日本)	AML	FDA驳回其sNDA
dinaciclib (SCH 727965，CDK抑制剂)a	默克制药公司	CLL	III期
伊布替尼(ibrutinib, PCI-32765，Imbruvica™)a	杨森生物技术公司；Pharmacyclics生物制药公司	CLL	于2 013年６月28日递交NDA
泊纳替尼(ponatinib, Iclusig®)	Ariad制药公司	初诊CML	III期
idelalisib(GS-1101，PI3K δ抑制剂)a	吉利德科学公司	CLL	已完成III期
奥佐咪星伊妥珠单抗缀合制剂 (inotuzumab ozogamicin)a	辉瑞制药公司	ALL	III期
长春新碱脂质体注射液(vincristine liposomal, Marqibo®)	泰隆治疗制剂公司	老年ALL	III期
obinutuzumab[GA101/RG7159,抗- CD20单抗,Gazyva®,曾用名：阿托珠单抗(afutuzumab)]a	百健艾迪生物制药公司；基因泰克生物制药公司；罗氏制药公司	CLL一线用药	生物制剂许可申请(BLA)于2013年11月1日获得批准
米哚妥林(midostaurin，PKC412)a	诺华制药公司	AML	III期
来那度胺(lenalidomide，Revlimid®)	新基生物制药公司	CLL (初治和维持)	2013年7月18日终止III期临床试验
沙帕他滨(sapacitabine, CYC682)	Cyclacel制药公司	AML	III期
volasertib (BI 6727) a	勃林格·殷格翰制药公司	AML	III期
vosaroxina	Sunesis制药公司	AML	III期

注：a代表候选新药或生物制剂,其余为探索新适应证或新剂型的制剂。

2.2．治疗淋巴瘤（Lymphoma）的药物

淋巴瘤起源于淋巴结和淋巴组织，其发生大多与免疫反应过程中淋巴细胞增殖分化产生的某种免疫细胞恶变有关，属于免疫系统的恶性肿瘤。目前已知淋巴瘤有近70种病理类型，大体可分为HL和NHL两大类，是少数可以通过化疗和辅助治疗治愈的全身性恶性肿瘤。2013年进入临床开发阶段治疗淋巴瘤的98种药物, 约占临床试验中抗血液肿瘤候选新药总数的32.6%，共进行114项临床试验，占总数的32%。其中有20种（21项）已进入III临床试验或已递交NDA(BLA,sNDA或获得批准)，约占临床试验中抗淋巴瘤药物总数的20.4%。在这20种药物中，有10种为候选新药，其中礼来制药公司的恩扎妥林(enzastaurin)和辉瑞制药公司的奥佐咪星伊妥珠单抗缀合剂(inotuzumabozogamicin)在III期临床试验中分别因未达到试验的主要目标先后于2013年5月10日和20日终止了试验，余8种；另10种(11项)为探索已获得批准药物的新适应证和新剂型的药物（表3）。

表3. 进入Ⅲ期临床试验和已递交NDA(BLA或sNDA)治疗淋巴瘤(Lymphoma)的药物

产品名称	研究与制药公司名称	适应证	开发阶段/递交新药申请/获得批准时间
布妥昔单抗酯(brentuximab vedotin, Adcetris®)	千年制药公司；西雅图生物技术公司	霍奇金淋巴瘤（HL）(预防移植后复发)；复发性CD30-阳性皮肤T-细胞淋巴瘤；HL一线用药；CD30-阳性成熟T-细胞淋巴瘤一线用药	III期
依维莫司(everolimus, Afinitor®)	诺华制药公司	弥漫大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)	III期
奥伐单抗(ofatumumab, Arzerra®)	葛兰素•史克制药公司	DLBCL；复发难治性滤泡性淋巴瘤(FL)	III期
仿制利妥昔单抗(rituximab  biosimilar, BI-695500)	勃林格殷格翰制药公司	NHL	III期
B细胞淋巴瘤疫苗(BiovaxID®)a	Biovest国际生物技术公司	惰性FL	III期
恩扎妥林(enzastaurin)a	礼来制药公司	DLBCL	2013年5月10日终止III期试验
伊布替尼(ibrutinib， PCI-32765, Imbruvica™)a	杨森生物技术公司；Pharmacyclics生物制药公司	套细胞淋巴瘤(MCL)	2013年 11月13日获得FDA批准
idelalisib(GS-1101,PI3K δ抑制剂) a	吉利德科学公司	惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）	2013年9月11日递交NDA
β-葡聚糖(Imprime PGG®)a	生物治疗技术公司	晚期iNHL一线用药	III期
奥佐咪星伊妥珠单抗缀合制剂(inotuzumab  ozogamicin)a	辉瑞制药公司	进展性NHL	2013年5月20日终止III期临床试验
罗密地辛(romidepsin，Istodax®)	新基生物技术公司	初诊T-细胞淋巴瘤	III期
氮芥胶(mechlorethamine gel,Valchlor™)	Ceptaris治疗制剂公司	蕈样肉芽肿(皮肤T-细胞淋巴瘤)	2013年8月23日获得FDA批准
alisertib (MLN8237)a	千年制药公司	复发/难治性外周T细胞淋巴瘤	III期
莫加珠单抗(mogamulizumab,  抗-CCR4单抗, Poteligio®)a	协和发酵麒麟制药株式会社(日本)	皮肤T-细胞淋巴瘤	III期
obinutuzumab  [GA101/ RG7159,抗- CD20单抗, 曾用名：阿托珠单抗(afutuzumab)]a	百健艾迪生物制药公司；基因泰克生物制药公司；罗氏制药公司	DLBCL；iNHL一线用药：难治性iNHL	III期
匹杉琼(pixantrone, Pixuvri®)	细胞治疗制剂公司	DLBCL；FL	III期
来那度胺(lenalidomide, Revlimid®)	Celgene生物制药公司	复发/难治性MCL ----------------------------------- DLBCL (维持治疗用药)；FL	2013年6月5日获得FDA批准 -------------------------- III期
苯达莫司汀(bendamustine, Treanda®，新剂型)	Cephalon生物制药公司 (以色列泰华制药工业有限公司的子公司)	iNHL一线用药	2013年9月17日获得FDA批准
硼替佐米(bortezomib,Velcade®)	千年制药公司	MCL一线用药	III期
替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan,Zevalin®)	光谱制药公司	DLBCL	III期

注：a代表候选新药或生物制剂,其余为探索新适应证或新剂型的制剂。

2.3. 治疗骨髓瘤（Myeloma）的候选新药

骨髓瘤[又称多发性骨髓瘤”(MM) 或“浆细胞骨髓瘤”]是一种骨髓浆细胞异常增殖和紊乱功能的好发于中老年的恶性血液病，占血液肿瘤的10%,是临床上较难治的恶性疾病。2013年进入临床开发阶段治疗骨髓瘤的候选新药有52种(58项)，占临床试验中抗血液肿瘤候选新药总数的17.3%(16.3%)。在这52种候选新药中，有11种已进入III期临床试验或获得批准，这些药物约占临床试验中抗骨髓瘤药物总数的20.4%。其中加拿大AEterna Zentaris制药公司开发的哌立福新(perifosine)因在III期临床试验中未达到试验的主要目标而终止试验，美国新基生物制药公司开发的泊马度胺(Pomalyst®)于2013年2月获得FDA的批准，而其余9种药物中，有5种为候选新药，有4种为探索已获得批准药物的新适应证和新剂型的药物（表4）。

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表4. 进入Ⅲ期临床试验或已递交NDA(BLA,sNDA或获得批准)治疗骨髓瘤（Myeloma）的药物

产品名称	研究与制药公司名称	适应证	开发阶段/获得批准时间
泊马度胺(pomalidomide, Pomalyst®, Actimid®)a	新基生物制药公司	复发难治性骨髓瘤	2013年2月8日获得FDA批准
plitidepsin (Aplidin®)a	PharmaMar制药公司(西班牙)	骨髓瘤(联合用药)	III期
elotuzumab(HuLuc63)a	艾博维生物制药公司；百时美-施贵宝制药公司	初诊骨髓瘤	III期
卡菲唑咪(carfilzomib, Kyprolis®)	Onyx制药公司	复发难治性骨髓瘤(联合用药)；复发性骨髓瘤 (单用药)	III期
帕比司他(panobinostat, LBH589)a	诺华制药公司	骨髓瘤	III期
环糊精化马法兰静脉注射液(Captisol-nabled®  melphalan)	Ligand制药公司；光谱制药公司	骨髓瘤	II/III期
ixazomib citrate (MLN9708) a (第二代蛋白酶抑制剂)	千年制药公司	复发难治性骨髓瘤	III期
哌立福新(perifosine) a	AEterna Zentaris制药公司（加拿大）	复发难治性骨髓瘤	2013年3月已终止III期临床试验
来那度胺(lenalidomid, Revlimid®)	新基生物制药公司	初诊骨髓瘤和维持治疗用药	III期
tabalumab(BAFF抗体) a	礼来制药公司	骨髓瘤	II/III期
伏林司他(vorinostat,  Zolinza®)	默克制药公司	骨髓瘤	III期

注：a代表候选新药或生物制剂，其余为探索新适应证或新剂型的制剂。

2.4治疗骨髓增殖性肿瘤 (Myeloproliferative neoplasms, MPN)的药物

MPN包括骨髓纤维化(MF)、真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症（ET），是一组起源于多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性疾病，表现为髓系细胞一系或多系过度增殖，进而外周血粒细胞、红细胞、血小板一系或多系增多，有形成动静脉血栓、髓外造血、MF及转化为急性白血病的趋势。在2013年进入临床开发阶段治疗MPN的15种候选新药中，有4种已进入III期临床试验，其中3种为候选新药和1种为探索已获得批准用于新适应证的药物(表5)。在3种候选新药中，有望在近1-2年获得批准上市的是美国细胞治疗制剂公司(Cell Therapeutics, Inc.)开发的口服选择性酪氨酸激酶抑制剂—— pacritinib 。细胞治疗制剂公司用pacritinib对270名MF患者进行的III期临床试验正在进行之中，预计该项试验将于2014年4月30日完成。此外，该公司于2013年10月7日宣布，已与FDA签署了用于支持递交NDA的有关pacritinib治疗MF的关键性III期临床试验的设计、实验目标和统计分析方法的专门评估书面协议。而法国赛诺菲制药公司(Sanofi S.A.)开发fedratinib(SAR302503)因在风险/效益分析中发现其给患者带来的风险大于效益，因此于2013年11月18日宣布终止该制剂的所有临床试验并取消向药品监管机构提交新药申请的计划。

表5. 进入Ⅲ期临床试验的治疗骨髓增殖性肿瘤（Myeloproliferative Neoplasms, MPN）的药物

产品名称	研究与制药公司名称	适应证	开发阶段
卢索替尼(ruxolitinib,  Jakafi®)	Incyte制药公司	真性红细胞增多症	III期
pacritinib (JAK2/FLT3抑制剂)a	细胞治疗制剂公司	骨髓纤维化(MF)	III期
泊马度胺(pomalidomide, Pomalyst®, Actimid®)a	新基生物制药公司	MF	III期
fedratinib (SAR302503，JAK2抑制剂)a	赛诺菲（美国）制药公司	MF	2013年11月18日终止III期临床试验

注：a代表候选新药或生物制剂，其余为探索新适应证药物或新剂型的制剂

经对目前国际上进入临床试验或已递交NDA（BLA或sNDA或获得批准）的241种用于白血病、淋巴瘤和骨髓瘤等血液肿瘤的候选新药的开发研究情况进行分析，共进行I-III临床试验或递交NDA(BLA,sNDA或获得批准)356项，分为血液系统恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓增殖性肿瘤、和骨髓增生异常综合征等6大类。除治疗血液系统恶性肿瘤的药物中没有进入III期临床试验的药物外，其余5类药物共有56种(57项)进入III期临床试验或递交NDA (BLA，sNDA或获得批准)（其中1种被驳回sNDA,5种因各种原因终止试验）(表2-表4)。这些候选新药主要呈现以下特点：第一，原创候选新药是国际大型制药公司或生物制药公司开发血液肿瘤新药的重点，这些候选新药占总数的57.1%，并且obinutuzumab、伊布替尼和泊马度胺3种药于2013年已获得批准，并将很快将进入市场，尤其是像伊布替尼用于治疗MCL的NDA在递交之后仅4个多月就获得批准，表明FDA按照FDASIA加快了罕用药的审评和批准。第二，用于新适应证或新型制剂的药物所占比例较大。在进入III临床试验或递交NDA的56种(57项)治疗血液肿瘤的候选新药中，42.9%为探索已获得批准药物的新适应证和新剂型的药物。尤其是像淋巴瘤药物，其NCE/NBE与探索新适应证或新剂型药物的比例为10:10，骨髓瘤药物中两者的比例也高达5:4，这可能与近几年一些大制药公司将新药开发的重点“集中在开发已上市药品的新用途”有关。第三，生物技术药种类较多。在目前正在开发的用于治疗血液肿瘤的候选新药中除了传统的小分子药物外，还有单抗和单抗-药物缀合制剂，β-葡聚糖及治疗性疫苗等。其中仅单抗就有9种共进行12项III期临床试验或已递交BLA，像罗氏制药公司开发的obinutuzumab于2013年11月1日已获得美国FDA的批准。另外，勃林格殷格翰制药公司（美国）的仿制利妥昔单抗已进入III期临床试验。可喜的是，美国Biovest国际生物技术公司开发的患者个性化治疗性疫苗BiovaxID®已进入III期临床试验。迄今国际上获得批准的治疗性疫苗只有2种，但FDA仅批准了前列腺癌疫苗Provenge®，还没有批准用于治疗血液肿瘤的疫苗。不过，在血液肿瘤患者进行的I-II期临床试验中，已出现了像美国BioTime公司开发的用于治疗AML的hTERTRNA疫苗和肿瘤肽生物技术公司(OncoPep, Inc.)开发的用于治疗郁积性骨髓瘤多肽治疗性疫苗PVX-410等。

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