口腔崩解片的知识

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朵朵7 发表于 2014-5-23 15:25:26 | 只看该作者回帖奖励

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口腔崩解片的研制

　片剂是一种传统的剂型，因其质量稳定，剂量准确、服用、携带方便、机械化程度高、生产成本低而成为目前最常用的剂型之一，但因片剂加压成型，崩解较慢，生物利用度较低，且部分患者吞服较为困难，因而片剂的推广使用在一定程度上受到限制。为此口服固体速释制剂成为近年新药研发的一个热点，分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口腔速释片、口腔速溶片、自乳化释药系统、舌下片等等不断涌现。特别是口腔崩解片，因其服用方便、起效快、生物利用度高、口感好而成为片剂开发的重点。
　　1、口腔崩解片的概念
　　口腔崩解片是指不需用水或只需用少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液迅速解或崩后，借吞咽动力，药物即可入胃起效的片剂。
　　因其在口腔中能快速崩解或深解，因而目前对对其命名较为混乱。其命名包括：口腔片(orally dissolving tablets)；速溶片、口腔速溶片(fast dissolving tablets)；速溶剂型(fast dissolving dosage form，fast dissolving drug form,FDDF)；速崩片(rapidly disintegraring tablets)；速液化咀嚼片(quick-liquifying chewable tablets)等等。且进行新药注册中也有以速释片、口腔速溶片、口腔崩解片等命名进行申报。《中国药典》2000版二部附录中有速释片的收载，因而有厂家以“×××速释片”的名称申报，后来有商家以“×××口腔速溶片”的名称进行进口药品注册申报。对此命名混乱的现象，国家药审中心专门组织相关的专家进行论证后认为：“速释片”已收入《中国药典》2000版附录，但未规定明确的技术要求。考虑到目前国外无速释片上市，尚无法借鉴国外的资料；同时缺少国内申报资料素材的支持，提出的技术要求暂不成熟，且国内无真正的速释片申报，故对速释片的技术要求暂不明确和公开，待时机成熟后再进一步讨论和确定；口腔速溶片在国外也无相应品种上市，国内的新药申报存在理解和翻译有误，因而暂不认可该新剂型名称，以免引起管理和导向的混乱；故国家药审中心将在口腔中快速崩解（或溶解）的片剂，统一定义为“口腔崩解片（Orally disintegrating tablets）”。
　　2、口腔崩解片的技术要求和特点
　　2.1口腔崩解片的技术要求
　　2002年5月国家药审中心对口腔崩解片的技术要求规定如下：
　　2.1.1 应在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好、容易吞咽，对口腔黏膜无刺激性，并订入质量标准中性状项。
　　2.1.2 建立合适的崩解时限测定方法和限度，并订入标准。
　　2.1.3 对难溶性药物，应建立合适的溶出度测定方法和限度，并订入质量标准。
　　2.2口腔崩解片的特点
　　2.2.1 吸收快、生物利用度高　口腔崩解片可影响药物的溶解速率，特别是对难溶药物溶解速率的影响，故制成口腔崩解片可提高药物的生物利用度；小剂量(<60mg=或分子量小的水溶性药物)，如调节pH使药物在口腔内以非离子形式存在，也可以提高其生物利用度。因此，口腔崩释解片适用于需急速起效，且有效浓度与中毒浓度相差较大的药物，一些战伤急救药、非甾体抗炎药、解痉止吐药及镇痛药等都比较适合制成口腔崩解片；另外一些药物如血药浓度长期处于较平稳状态，则易产生耐药性，制成口腔崩解片后，则可克服此问题，产生良好的治疗效果。
　　2.2.2 服用方法　口腔崩解片不必用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，即可按普通剂吞服，又可放于水中崩解后送服，还可以不需用水吞咽服药。尤其适用于老人、小儿吞咽困难的病人及取水不便者服药提供了方便，如果在制备时采用一定的方法改善制剂的口感，则可大大提高儿童患者的服药依从性，解决婴幼儿服药难的问题。
　　2.2.3 肠道残留少，副作用低　如吡罗昔康速溶片比双氯芬酸和萘普生普通片的胃肠道反应率低。解热镇痛药阿斯匹林、布洛芬速崩片在药物到达胃肠道之前能迅速崩解并分散成细微的颗粒，造成药物在胃肠道大面积分布，吸收点增多，从而降低了药物对胃肠道的局部刺激。
　　2.2.4 避免肝脏的首过效应　由于口腔崩解片在口中迅速崩解，除大部分随吞咽动作进入胃肠道外，也有相当部分经口腔吸收，因而起效快、首过效应小。
　　2.2.5 局部治疗作用　普通口服固体制剂（片剂、胶囊剂）到达胃底部迅速排空，难以达到胃的靶向效果。含阴离子交换树脂的口腔崩解片，因其在口腔内溶解，树脂在胃内分布均匀，10%的药物在胃内滞留5.5小时，可对幽门螺杆菌进行局部治疗。
　　2.2.6 发展快　由泡腾片至溶液片、分散片、舌下片和颊含片，它们各有优缺点，有待完善。随着喷雾干燥技术、固态溶液技术和全粉末直接压片技术的发展，以及优良辅料的开发，口腔崩解片借助其独特的特点而发展迅速，目前国内在药审中心审评的口腔崩解片已达19个，而且许多研究单位还在大量开发此类品种。
　　3、制备口腔崩解片常用的技术
　　3.1 喷雾干燥工艺　将含有静电荷的聚合物及增溶剂、膨胀剂等加入乙醇及缓冲液等，以喷雾干燥的方法制得多孔性颗粒作为片剂的支持骨架，骨架中聚合物所带的静电荷与增溶剂和膨胀剂、填充剂、矫味剂等直接压片，也可以最后包一层薄膜衣。因此这种技术制成的口腔崩解片遇唾液后，水分可迅速进入片剂内芯，由于颗粒中同性静电荷的排斥而立即崩解，一般20秒左右。
　　3.2 直接压片法　作为制备口腔崩解片的一种常用的工艺，多采用具有较强可压性有崩解性的MCC作为填充剂，再加入崩解性能较强的崩解剂，如CMCNa、交联PVP、交联CMSNa、L-HPC和处理琼脂等直接压片，使片剂在短时间内崩解。BI等采用80%～90%微晶纤维素MCC(Avicel PH102)与低取代羟丙基纤维素(L-HPC，LH-11)制备口崩片，在10s内即能崩解完全。Watanabe等以MCC（商品Avicel PH301）：L-HPC（LH-11）8：2，压片力0.98×103～2.94×103N制备口腔崩解片，基本可在5s内完全崩解。
　　3.3 预处理法　为解决口腔崩解片具有砂砾感的问题，可先将药物以天然或合成的高分子聚合物（明胶、纤维素、丙烯酸聚合物或乙烯共聚物等）包裹成微米级小颗粒，以改善药物的不良味道，加入60%～95%（v/v）的非直接压片填充剂（如甘露醇、山梨醇等），再加入泡腾剂、引湿剂、矫味剂等混合30～50分钟，均匀后加入1.5%～2%润滑剂，再混合5～10分钟，压片。口腔崩解片可在40秒内完全崩解，且硬度和脆碎度合格，口感良好（甘露醇溶解时吸热，口感清凉）。
　　3.4　内流（flash flow）技术　fuisz 公司使用闪热(flash heat)及闪切(flash shear)技术，将葡萄糖、蔗糖等载体物质制成棒状剪切骨架结构，此时载体物质以无定形式存在，而后在结晶引发剂的作用下使剪切骨架和添加助流剂形成流动性好，适于直接压片的微小颗粒，再以较小的压片力进行压力，达到口腔速溶的目的。
　　3.5 其他技术　目前国际上还采用固态溶液技术、冷冻干燥技术用于口腔崩解片的研制，固态溶液技术是采用两种溶剂，用第一种溶剂将载体物质完全溶解，冷冻后加入第二种溶剂，将第一种溶剂置换出来，获得高孔隙率的载体骨架，经一定的方法固化后，直接压片即得。此外也有用湿法制粒后压片的，但经研究发现湿法制粒方法对崩解时限有着十分显著的影响，而滚圆制粒法制得的片剂其崩解时间较摇摆式颗粒机制得的颗粒短得多。
　　4、辅料
　　制备口腔崩解片的关键在于寻找合适的辅料，以确保压力时流动性好、可压性强、崩解快，此外还要求所制得的片剂口感要好。目前常用的辅料有：交联羧甲纤维素钠(CCMSa)、交联羧甲淀粉钠(CCMS-Na)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、微晶纤维素(MCC)、低取代羧丙基纤维素(L-HPC)以及处理琼脂(TAG)、明胶、甘露醇、乳糖等辅料。
　　4.1 交联羧甲基纤维素钠(CC-Na)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲基淀粉钠(CCMS-Na) CCNa溶胀性强但不溶于水，具有优良的崩解作用。Fererro等用水不溶性药物鞣酸蛋白作模型药，进行直接压片，实验结果表明，CCNa含量为5%～10%，压片压力为250～280MPa时，崩解时间仅为十几秒钟。若处方中无CCNa，则30min内都不会崩解。林文辉等采用CCNa与CCMS-Na制成的钙口腔崩解片在45s内即能崩解完全。聚乙烯吡咯烷酮不溶于水，吸湿性强，溶胀性较弱。而PVPP崩解效果好。CCMS-Na具有良好的吸水性和吸水膨胀性。充分膨胀后体积可增大200～300倍，具有良好的可压性，常用于直接压片，可改善片剂的成型性，增加片剂的硬度而不影响其崩解性，用量一般为4%～8%。
　　4.2 微昌纤维素(MCC)　MCC是目前应用最广的一种辅料，它具有海绵状的多孔管结构。受压时，MCC的多孔结构由杂乱无章而成为线性排列，再加之塑性变型，使MCC可压性好，适合于直接压片法，其用量可达80%～90%。由于它溶胀性能很弱，一般不单独用作崩解剂，往往和其他溶胀性能强的辅料如L-HPC联合使用，所制得片剂在10s内即可崩解。
　　4.3 低取代羟丙基纤维素(L-HPC)　L-HPC有强的吸湿性，遇水溶胀而不溶解。另外L-HPC具有毛糙的表面结构，可增强药粉和颗粒间的镶嵌作用，提高片剂粘度和光洁度。所以，选用L-HPC为辅料，能起崩解和粘结双重作用，用量一般为2%～5%。Wa-tanabe等采用直接压片法，结合MCC的良好可压性和L-HPC明显的溶胀性，两者合用作为崩解剂，制备口腔崩解片在5s内即可崩解。
　　4.4 处理琼脂(TAC)　琼脂常温下吸水溶胀，但不会转变为凝胶。Ito等研究发现，常温下琼脂吸水膨胀，再干燥处理，制成的TAG具有良好的崩解性能，将其用于口腔崩解片的制备，取得良好的效果，这是由TAG溶胀作用所决定的。在干燥溶胀的琼脂时，水分从琼脂中蒸发，使形成的TAG的速崩性就是因为它有大的孔径和总孔全积，这能使水分快速渗透，加快崩解。
　　4.5 其他辅料　由于口腔崩解片在口腔内迅速崩解成细小的颗粒，因此在制备口腔崩解片时，还需注意口味问题。Bi等用具有良好流动性和可压性的α-乳糖-水合物聚合物(Tablet-tose,TT)代替α-乳糖制备口腔崩解片取得了较好的效果。为克服口腔崩解片的沙砾感，Koizumi等用甘露醇为填充剂，与樟脑混和压片后加热使樟脑升华，得到孔隙率达20%～30%的片剂，甘露醇在口中完全溶解，口感很好。Bi等用50%的四丁醇(eryhritol ET)为填充剂，也能基本克服沙感。且ET口感清凉硬度，对崩解影响很小，目前国内主要使用甘露醇和乳糖作为填充剂，同时作为改善口感的主要辅料。
　　5、口腔崩解片存在的问题及解决方法
　　5.1 药物的剂量问题　由于口腔崩解片除要求崩解迅速以外，还需要其口感好，因而在压片时要加入大量的优良崩解剂和矫味剂，而制得的片重、片型如太大，则服用不便，故要求药物的剂量要小。所以用以研制口腔崩解片的药物要求是高效、低剂量的药物。
　　5.2 药物的口感问题　因为口腔崩解片在口腔内释放，因而药物的苦涩感或刺激性味道较重的则不宜制成该制剂，特别是对于苦味较大的药物仅仅加芳香剂或矫味剂是不足以改善口感的。lshikawa等将药物与树脂混合后制成颗粒以掩盖药物苦味的目的。Pfizer　Cima将药物采用高分子材料进行微囊化或制成颗粒后以高分子材料包衣，掩味效果良好。
　　5.3 制备工艺问题　以前生产口腔崩解片常用冷冻干燥、喷雾干燥等设备，有的工艺需要步骤多、耗时长，有的还需要使用有机溶剂等，由此产生一系列劳动保护及环境污染问题，使口腔崩解片的成本大大提高，限制了此种剂型的发展。
　　由于辅料的发展，使粉末直接压片成为可能，而研制出崩解快、口感良好的制剂，对该类制药的发展及推向市场具有重大意义。
　　6、结论
　　口腔崩解片的研制为急症治疗开辟了新的途径，同时也为解决难溶性药物的口服吸收提供一个新的方法，适用于老年人和儿童口服用药，尤其对于吞水即呕的癌症化疗病人而言更具相当的使用优势，从而为提高病人的生活质量找到了一种解决的办法；此外为野外工作饮水不便的地质工作者和沙漠地区人们等特殊情况的医疗提供了方便，也为解决以前片剂崩解度不好提供了新的思路。口腔崩解片的大力推广，除将推动片剂制备的改革外，还必须将引起制药技术、辅料制作和临床用药的巨大革命，在用药途径的创新上具有划时代的意义，必将创造巨大的经济和社会效益。

有关速释片、口腔速溶片及口腔崩解片的会议纪要【临床药学讨论版】有关速释片、口腔速溶片及口腔崩解片的会议纪要审评四部药学组时间：2002年5月10日下午1:30-3：30 地点：药审中心第三会议室主持人：略与会人员：审评四部人员等内容纪要：一、背景目前有速释片、口腔速溶片及口腔崩解片申报，在今年三月，审评四部就此类制剂的技术要求召开了专家咨询会，同时网上检索了美、日、欧等有关速释、口腔崩解片的上市情况。总结如下：（一）关于速释片中国药典2000年版附录收载有该剂型，但无明确定义和相应的技术要求。BP2000和USP未收载相应剂型，也未查询到国外有速释片上市（FDA网站、PDR）。国内虽申报有“布洛芬速释片”，但从申报材料看，应类似于口腔崩解片的特点
（二）关于口腔速溶片国内有申报“沙丁胺醇速溶片”，但申报资料的立题依据极其混乱，其剂型命名依据来自于国内杂志刊登的中文综述，在该中文综述中提到了“口腔速溶片”的概念，但理解和翻译有误。在查阅了其引用的部分原始文献和有关官方评价文件后，发现国外并无“口腔速溶片”上市。国内中文综述对口腔速溶片的理解和翻译有误。
（三）关于口腔崩解片经查询，美国FDA已经批准“口腔崩解片”这一新剂型上市，英文名称为：“Orally disintegrating tablets”, 已批品种的基本情况见附件 1。国外批准该剂型上市的理由主要是：方便部分人群用药，如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境下的病人用药，该剂型与普通片剂相比，可提供一种新的服用方法。其特点为：不需用水或只需少量水，也无需咀嚼，药物置于舌上，遇唾液迅速溶解或崩解后，借吞咽动作入胃起效。服用方法应在使用说明书中加以说明。我们认为，“口腔崩解片”作为一种新的剂型，依据较充分。但应对其技术要求做相应的规定。

二、拟讨论的问题召开一次中心范围内的讨论会，主要针对以下问题进行讨论： 1、对速释片的技术要求进行进一步讨论。 2、从新药的角度，是否有必要认可“口腔速溶片”这一新剂型，或者将其归于“口腔崩解片” 这一剂型。 3、是否认可“口腔崩解片”或“口腔快崩片”，如认可，四部药学组提出的技术要求是否可行。
三、会议程序首先由四部药学组介绍会议背景和需要讨论的问题以及四部的初步意见，然后与会人员展开讨论，在管协部、二部、三部和四部参会人员对讨论的主要问题达成共识后，就四部提出的关于“口腔崩解片”的技术要求逐条讨论。
四、会议内容经过较充分的讨论，基本达成以下意见：（一）、关于速释片速释片已收入中国药典2000年版二部附录，但未规定明确的技术要求。考虑到目前国外无速释片上市，尚无法借鉴国外的资料；同时缺少国内申报资料素材的支持；仅征求了小范围专家的意见，提出的技术要求暂不成熟；现国内无真正的速释片申报，因此建议对速释片的技术要求暂不明确和公开，待时机成熟后再进一步讨论和确定。（二）、关于口腔速溶片：暂不认可“口腔速溶片”这一新剂型名称，以免引起管理和导向的混乱。借鉴发达国家的经验，建议将其归于“口腔崩解片” 这一剂型管理。（三）、关于口腔崩解片建议同意将“口腔崩解片” 作为新剂型。理由如下：口腔崩解片可方便部分患者用药，如吞咽困难者（尤其是老人、儿童），或特殊不能得到水的环境下的病人用药。该剂型不但与普通片剂相比，可提供一种新的服用方法。综合专家意见、FDA已批准上市的口腔崩解片的资料，其特点应为：不需用水或只需少量水，也无需咀嚼，药物置于舌面，迅速崩解后，借吞咽动作入胃起效。服用方法应在使用说明书中加以说明。
初步拟订的技术要求如下： 1、应在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好、容易吞咽，对口腔黏膜无刺激性。质量标准中性状项下应规定：在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好。 2、建立合适的崩解时限测定方法和限度，并定入标准。 3、对难溶性药物，应建立合适的溶出度测定方法和限度。 4、其他应符合片剂项下通则要求。
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沙发

楼主| 朵朵7 发表于 2014-5-23 15:31:09 | 只看该作者

口腔崩解片的剂型特点和质量控制会议纪要

审评四部

时间：二○○三年八月二日

地点：中国科技会堂

参加人员：制剂、分析专业专家多名以及中心相关人员

内容纪要：

一、口腔崩解片背景介绍

审评四部对2002年3月口腔崩解片专家咨询会、中心部间召开的“速释片、口腔速溶片及口腔崩解片研讨会”进行了简要介绍，阐述了当时 “口腔崩解片”作为一种新的剂型，有一定的依据，“口腔崩解片”可作为新剂型加以审评，而相应拟订的初步技术要求也为申报单位研发此类剂型提出了参考和建议。

目前有多个口腔崩解片品种进入药审中心开始审评。对申报品种逐一分析后发现：由于之前申报的品种不多，有关的参考资料也不充分，因而确定的口腔崩解片的技术要求比较粗泛，没有对特异性质量控制方法即崩解时限检查等给出具体方法，因此导致了目前这一剂型的崩解时限检查方面的现状是方法繁多但专属性均不强，不能很好的进行质量控制。

为了更好地开展此类药品的审评，在检索了一年多来该制剂的国内外进展情况基础上，通过专题会再一次征求专家的意见，进一步确定口腔崩解片的具体技术要求。

二、具体讨论及结论

与会专家在认真听取药审中心介绍后结合自己收集的资料就口腔崩解片定义、处方和工艺的可控性、质量控制（特别是崩解时限检查）具体方法等方面展开了认真的讨论，并对口腔崩解片这一新的剂型达成如下意见：

首先，由于国外本类制剂的命名也为“口腔崩解片”，与国外一致比较妥当，因此本类制剂名称仍维持“口腔崩解片”。

第二，关于本品的定义，最终意见为：口腔崩解片系一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。

第三，处方工艺的可控性。由于难以对处方工艺加以具体规定，同时考虑到国外的处方组成也比较繁多，无法确定一个标准化的处方；而工艺方面也多种多样，推测冻干、直接压片、湿颗粒直接压片和湿法制粒等都应是可行的。但考虑到本品的口感问题，需对矫味技术加以特别关注，在处方中要对矫味作筛选试验，必要时可参考国外产品的处方（如明胶等能钝化味蕾）或工艺（微囊化技术）来矫味。

第四，质量控制。通过讨论确定质量控制应着重关注以下几个方面：

1、崩解时限：确定了一些基本质量控制点：崩解时间在一分钟以内，介质首选用水，用量应小于2ml，温度为37℃，采用静态方法，另应有粒度控制项目（应小于分散片的710um）。为了确定可行的方法，建议同时设计几个方法来比较，也要同时做志愿者人体适应性实验，结合口腔具体生理环境，通过全面的试验，考虑重现性、分辨率、相关性和可操作性因素，加以研究、制订并统一。

2、对于难溶性的药物，还应进行溶出度检查，酌情订入质量标准。

3、脆碎度检查由于本类制剂的特性，故建议区别于常规片剂，对此不做要求。

4、其他应符合药典附录片剂项下的一般要求。认为崩解时限检查方法的确定要素在于：1）结果的重现性，也就是说允许有多大差异；2）分辨率的高低，即是否能用这一方法区分不同的制剂的差别；3）相关性确定，即确定的体外崩解时限方法是否能代表口腔内崩解（志愿者试验方法）状况；4）可操作性，要看装置是否简单通用。通过以上的验证，某种方法和口腔内具体情况是否有重现性就可得到确证。

第五，研发品种的考虑。研发此类制剂应根据药品本身特点、患者的实际需要以及临床顺应性加以综合考虑，申报单位应从患者顺应性、与已有制剂利弊的权衡、市场开发前景等各个方面考虑产品的研发，最重要的为以是否能够为患者提供适宜的医疗服务作为是否进行产品开发的出发点。

第六，对生物利用度的考虑。专家对此认识比较一致，均认为应与普通制剂进行生物利用度比较研究。当比较研究结果出现差异时，尚需视情况考虑进行进一步的临床研究。

第七，其他问题。由于本类制剂的特殊性（如冻干片的疏松特性，压片的较小压力），对其包装材料可能有一些特殊要求；更进一步的，其在贮藏中的稳定性也相应要有要求。对于这一方面，拟要求在申报稳定性资料时制订全面的指标，尤应注意反映制剂特点的指标，如外观性状、崩解时限等，根据考察结果确定是否由包装材料而引起稳定性的变化。

会议尚建议，可组织相关药检部门，研究试验该类制剂的崩解时限检测方法；在此方法被确认以前，研发单位应综合考虑，自行研究，提供相应研究结果，以证明制剂的开发符合该剂型的特点，质量可以控制。

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板凳

楼主| 朵朵7 发表于 2014-5-23 15:32:15 | 只看该作者

现在国家承认的几种口崩片崩解时限测定的方法：

静置试管法

两端开口玻管（直径1.5cm)，一端包封20目筛网；投入药片，放入25ml量筒中，加入37°C水2ml, 静置，观察崩散情况；1min后加入3ml水冲洗，应无残留颗粒。

反转试管法

试管（直径1-2cm)中加入药片，加入2ml，37°C水；试管口复以20目筛，1min后反转试管，必要时再加入2-3ml水。应全部通过筛网

烧杯法

烧杯（10ml，直径2cm高35cm）中加入药片和37°C水3 ml，计时；60s后倒入盖1号筛的烧杯中，应全部通过；必要时加5 ml水快速冲洗。同法检查6片，应全部通过筛网。

崩解仪法

用药典崩解仪改造，减少移动速率，提高筛网细度。BP 2004年版也采用崩解仪法。