克洛维斯和葛兰素史克合作进行了临床实验，来评估一个靶向突变表皮生长因子受体（EGFR）的联合治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的新方法。Rociletinib联合Tramentinib的1/2期试验计划于2015年开始。该试验旨在评估接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）疗法的EGFR变异NSCLC患者在联合治疗时获得的安全性及有效性。
哈佛医学院医学副教授、马萨诸塞州综合医院癌症中心Lecia博士（本次组合研究的首席研究员）称，“我们发现EGFR突变的NSCLC患者在接受Rociletinib单药治疗后有明显作用，我们研究的下一步重点是检测Rociletinib结合其他靶向疗法也许能影响其对EGFR抑制剂的获得性耐药性。”
克洛维斯肿瘤的总裁兼首席执行官Patrick表示，“我们持续看到Rociletinib单药治疗在择定的剂量下表现出引人注目的活性，我们期待结合疗法对T790M阳性和 T790M阴性患者的试验结果。我们相信，鉴于Rociletinib的耐受性、而且没有皮肤毒性，Rociletinib可能是与Trametinib及其他靶向治疗药物联合治疗的不错选择。我们计划在接下来的几个月内宣布其余结合治疗的研究结果。”
所有EGFR变异的NSCLC患者最终对EGFR TKI治疗会产生耐受性，T790M是最主要的抗突变体，在接受第一代和第二代EGFR抑制剂患者中的发生率有60%。Rociletinib靶向EGFR的活性突变位点（L858R和Del19）及T790M突变体，并且在EGFR突变NSCLC患者的1/2期中表现出明显的临床活性及耐受性。
EGFR突变NSCLC疾病的另一个获得性耐受机制是通过丝裂原活化的蛋白激酶（MAPK）通路的激活。Trametinib是一种丝裂原活化的蛋白激酶的口服活性抑制剂，在下游MAPK信号传导通路中扮演重要角色，从而抑制生长因子介导的信号通路及细胞增殖。Trametinib是FDA批准的单药化物，通过一项FDA批准的测试可用于不可切除或存在BRAF V600F或V600F突变的转移性黑色素瘤患者的治疗。
在T790M+ EGFR突变的NSCLC临床前模型中，T790M抑制剂获得性耐受发生于激活MAPK通路中，Rociletinib和Trametinib结合疗法可以恢复抑制MAPK通路，导致抗肿瘤活性的增强。
此临床实验的目的是：测试两种针对不同细胞生长通路的EGRF突变NSCLC口服药物的结合疗法，将能引发更好的临床效果。Rociletinib是结合治疗的核心药物，且其将是首先评估安全性，然后再研究功效。广泛的肿瘤采样加上通路抑制的药效评估，确保了每个病人详细的肿瘤分子特征。临床数据及分子肿瘤数据的结合、包括所有药物，将有利于理解观察到的临床结果。
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http://www.pharmpro.com/news/2014/11/clovis-oncology-and-gsk-collaborate-oncology-clinical-trial
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