CDE临床研究中对照组的设定

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2 r8 E" g8 x  X/ Y) m0 d临床研究中对照组的设定 审评二部 茅益民
临床试验中设立对照组的目的是为了判断受试者治疗前后的变化是由试验药物引起的，还是由其他原因引起。对照组的设置通常包括五种类型，即安慰剂对照、空白对照、剂量对照、阳性药物对照和外部对照。前四种对照方式需要试验组和对照组来自同一个病人总体，并且随机地进入各组别；第五种外部对照受试者来自与试验组不同的病人总体，它只适合于一些特殊目的或特殊情况的试验。保证各对照组间患者分布的均一性、基础情况的均衡性是对照临床试验取得科学结论的前提。对照可以是平行对照，可以是交叉对照；可以是盲法，也可以是非盲法；同一个临床试验可以采用一个或多个类型的对照组形式，需视具体情况或试验目的而定。本文重点介绍安慰剂对照和阳性药物对照。
一、安慰剂对照
设置安慰剂对照的目的在于克服研究者、受试者、参与评价疗效和安全性的工作人员等由于心理因素所形成的偏倚，控制安慰作用。准确地说，安慰剂对照控制了除受试药物药理作用之外的所有对真实和表观病程的潜在影响，这些影响包括自发性的改变（疾病的自然史）、受试者或研究者的期望、使用其他治疗以及诊断或评估中的主观因素。
% Q8 Y; A. H5 l! M% _: E  `$ L安慰剂对照试验是安慰剂与受试药进行比较的试验，常常是双盲临床试验。临床试验中，受试药和安慰剂之间所测得结果的差异就是在这种研究条件下受试药物作用的大小，这种安慰剂对照设计方式，不仅可反映受试药物作用是否存在，而且可测定受试药物的绝对药物作用大小。但需要指出的是，不是每一项含有安慰剂的试验都是安慰剂对照试验。例如，在阳性药物对照试验中，为了保证双盲试验的执行，常采用双模拟技巧，受试药和阳性对照药都制作了安慰剂以利于设盲，这样的临床试验是阳性药物对照试验，而不是安慰剂对照试验。
! j$ e% o/ m. d; B6 B安慰剂对照试验的优点包括：1、能可靠地证明受试药物的疗效；2、可检测受试药的“绝对”有效性和安全性；3、与其他任何平行对照试验相比具有较高的效率，只需要较小的样本量就可以证明受试药的治疗作用；4、能最大限度地减少受试者和研究者的主观期望和偏倚。
. Y, U1 w) M& z1 r. g安慰剂对照试验的缺点包括：1、主要在于伦理学方面，当一个临床研究所研究的适应症尚无已被批准的有效药物时，使用安慰剂不存在伦理问题。但如果已经具有有效药物治疗，而且该药物治疗可以给受试者带来一定利益，这时再用安慰剂对照就存在伦理问题。2、受试者和研究者担心延误病情、延误治疗而不愿使用安慰剂对照。即使明知不会延误，受试者也常因感到病情并未改善而中途退出试验，影响试验质量。3、在安慰剂对照研究中的研究人群无代表性，试验结果的通用性就会出现问题。例如，具有严重疾病的患者可能因为试验方案、研究者或患者的选择等因素而被排除于安慰剂对照试验之外。4、不能提供受试药物作用方面的有利资料。
, u* `( ~% }. ]" [4 Z" {0 F6 @. q通常，临床研究设计中为确定受试药本身是否有肯定的治疗作用，宜选择安慰剂对照，只有证实受试药显著优于安慰剂时，才能确定受试药本身的药效作用。另外，在考察受试药作用是否存在的临床试验中，也常用安慰剂进行对照。出于伦理学方面的考虑，安慰剂对照不用于急性、重症或有较严重器质性病变的患者，常用于轻症或功能性疾病的患者。
( I* T7 G( y2 `9 z一种新药用于尚无已知有效药物可以治疗的疾病进行临床试验时，对新药和安慰剂进行比较试验通常不存在伦理学问题，可以选择以安慰剂作为对照药。
当一种现行治疗已知可以防止受试者疾病发生进展如死亡或不可逆转的严重伤害时，一般不宜用安慰剂对照。但偶尔也有例外，例如，标准治疗有严重毒性以至许多受试者会拒绝接受治疗。在存在有效治疗的情况下，对新药进行安慰剂对照试验是否能被受试者和研究者接受是一个由研究者、患者和机构审查委员会或独立伦理委员会（IRB/IEC）判断的问题。在一些情况下，停用或延迟有效治疗不会造成受试者较大的健康风险时，即使可能会导致患者感到不适，但只要他们参加临床试验是非强迫性的，而且他们对可能有的治疗及延迟治疗的后果完全知情，要求患者参加安慰剂对照试验可以认为是合乎伦理的。
( T2 w* r& b( p  H7 x/ |! o% `  A为了在安慰剂对照的临床试验中解决伦理、实际或推理问题，常常在保留原推断优势的研究设计基础上，通过附加对照组或对原研究设计进行适当修改加以弥补。例如，当受试药与安慰剂无法区别时，在安慰剂对照的研究设计中，加入阳性药物对照，就可以很容易地评价是受试药无效还是试验设计的效率太低不足以发现两者之间的差别。
5 ?9 D# z4 C7 @( ^( ^' m有时，在安慰剂对照试验中，为了加强伦理性，可以对每个受试者都给予一种标准药物治疗，试验组给予受试药，对照组给予安慰剂，这称为标准治疗加安慰剂的试验。一般来说，这种方法仅在受试药物治疗与标准药物治疗的药理学机制不同时适用。另外，安慰剂对照试验还可用于早期脱离、随机撤药试验中。
在任何一种安慰剂对照试验中，不平衡的随机（如受试药与安慰剂的比例为2：1）能够加强安全性数据库，并能使试验对受试者和/或研究者更具吸引力。
二、阳性药物对照（活性药物对照）
0 Z2 S+ D4 q) E7 }% h阳性药物对照试验是将受试药物与已知的活性有效药物进行对照的临床试验，根据试验的目的常分为优效性试验和非劣效性或等效性试验两种。试验设计的关键，是通过阳性药物对照来证明受试药和对照药之间的差别（优效性），或证明两药之间的非劣效性或等效性。
5 f$ b9 d; [4 p) K$ X( r/ |与安慰剂对照一样，阳性药物对照也常是双盲临床试验，对照可以是平行对照，也可以是交叉对照，而且双盲执行过程中常采用双模拟方法。随机且盲法的阳性药物对照试验通常能最大限度地减少受试者和研究者的偏倚。但有时在非劣效性或等效性试验中，不公正的主观评价，倾向于将效果处于临界状态的病例归于有效病例，造成对结果的偏性解释，使得等效的可能性增大。
阳性药物对照试验的优点包括：1、符合伦理性，易取得受试者知情同意书，有助于受试者的招募和IRB/IEC对试验的批准；有可能进行大样本的试验，并能减少由于缺乏药物作用而退出的受试者；2、当试验结果表明受试药优于阳性对照药，那么，基于对阳性对照药疗效和安全性方面的认识，则更能肯定受试药的疗效和安全性。
3 i: C% H0 V5 R2 h8 ~1 w( E' x0 m阳性药物对照试验的缺点包括：1、如果是非劣效性或等效性试验，由于受试药与对照药之间的疗效差别很小，所以为达到同样的试验效能需要较大的样本量，才能检出两药之间的差别；2、非劣效性或等效性试验中，不能检测受试药的“绝对”有效性和安全性，仅可能反映受试药作用是否存在。
) S% n% P1 `1 _) ~  q) I一般而言，为观察受试药物作用是否存在、为比较两种药物疗效和安全性的临床试验中，通常采用阳性药物进行对照。
1 ^7 \1 D; X0 M* I临床试验中对照组的科学设置能帮助我们科学公正地评价新药的疗效和安全性。临床试验的研究者、申办者或其他参与人员必须充分认识到试验中对照组的重要性，为新药通过审评造福人类奠定基础。