固体制剂车间验证重点
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刘炳顺
1. 验证文件类
1.1. 质量风险管理文件
1.1.1. 工艺验证前的风险管理、工艺验证后的风险回顾。
1.1.1.1. 验证的参数是否基于风险项目点。
1.1.1.2. 物料存放、运转是否具有防混淆措施。
1.1.1.3. 固体制剂应对物料粒度 、制粒参数 、终混参数、压片压力速度、内包热合温度等进行风评。
1.1.1.4. 相关测量仪器仪表的准确度确认，应在风评文件中体现。如温度显示或记录的数值可信程度，检查中可追踪仪器仪表的计量确认文件。
1.1.1.5. 中间产品分析方法是否经过确认 ， 特别是验证中新增加的检验项目，其检验方法应经过验证。
1.1.1.6. 产品批量与设备的适应性评估。
1.1.1.7. 风险评估中应包括以前的偏差。
1.1.2. 设备验证的风险管理。
1.1.2.1. 设备验证应按 URS 、 DQ 、 IQ 、 OQ 、 PQ 进行。
1.1.2.2. 设备的权限管理，保证控制人员级别不同权限不同。
1.1.2.3. 设备四Q确认中应能与工艺过程参数相适应，对工艺参数中需要设备控制的项目均应确认。
1.1.3. 清洁验证的共线生产风险评估。
1.1.3.1. 明确共线生产品种。
1.1.3.2. 共线风险采取的措施。
1.1.3.3. 除共线设备，还特别注意共用容器、工具的区别使用。
1.1.3.4. 相应的验证方案。
1.2. 工艺验证文件
1.2.1. 工艺验证的目的应明确。
1.2.2. 工艺验证中应确认关联的前期确认完成情况，如设备应完成OQ，公用系统（水、气、空调）应完成验证，洁净区环境应定级完成。
1.2.3. 仪表的确认应首先完成，计量器具台帐、计量追踪。
1.2.4. 检查上述文件之间的时间逻辑顺序，不得出现时间冲突现象。
1.2.5. 相应的工艺规程、 BPR 、 SOP 均应修订完成。
1.2.6. 对比工艺处方、工艺过程与注册处方工艺过程的一致性。
1.2.7. 相应的标准应完善，如成品标准、中间产品标准、原辅料标准。
1.2.8. 相应的检验操作规程应均制定完毕。
1.2.9. 工艺验证中取样计划应明确，取样量、取样点应明确。特别是终混取样过程应具有可操作性。取样工具应具备。
1.2.10. 取样后样品的存放方式、存放地点、存放记录均应明确。
1.2.11. 验证方案与验证报告的一致性。
1.2.12. 验证报告中原始数据收集情况检查。
1.2.13. 验证数据与方案中设定参数对比检查，同时对比工艺规程、BPR 、SOP三者一致性。
1.2.14. 验证过程中是否存在与方案有偏离的过程，未达到验证要求的数据是如何处理的。
1.2.15. 对验证方案的培训是如何进行的，检查培训记录或提问验证过程一些细节问题。
1.2.16. 工艺验证过程中应注意以下方面：
1.2.16.1. 处方的一致性，法规符合性。
1.2.16.2. 外加辅料是如何计算的。
1.2.16.3. 包衣材料是如何计算的。
1.2.16.4. 粘合剂的计算方式，特别是乙醇浓度计算。
1.2.16.5. 有没有单件鉴别取样、检测。
1.2.16.6. 粉碎目数的控制、检测方式。
1.2.16.7. 称量过程的复核手段，不应存在差错风险。
1.2.16.8. 称量数据的记录，最好有即时打印功能。
1.2.16.9. 称量前后物料的存放、保管如何控制。
1.2.16.10. 湿法制粒过程中一次制粒量与生产设备的容量的确认。
1.2.16.11. 湿法制粒粘合剂的温度，是常温还是固定温度。
1.2.16.12. 烘房干燥厚度控制，时间控制，温度控制。
1.2.16.13. 流化床干燥过程的进风量、进风温度、物料温度、干燥时间，终点水分控制。
1.2.16.14. 全部干燥过程的水分应跟踪记录，最后一次水分应多点取样，证明一致性。
1.2.16.15. 湿整粒与干整粒过程孔径与速度的控制。
1.2.16.16. 终混时间与转速应明确规定。
1.2.16.17. 终混过程的梯度取样 ，取样点应多点分布，最不易混合点应明确，并作为取样点。
1.2.16.18. 考察终混均匀性（含量、水分、性状 ） ，其中颗粒特性的检测，如：粒度分布、松密度、紧密度、休止角。
1.2.16.19. 根据松密度确认批量与设备的相适应性。
1.2.16.20. 含量均匀度的标准设定，应适当不能过松。
1.2.16.21. 压片机、充填机的模具与在工艺规程中明确规定，如压片用多少毫米冲头，胶囊
充填用几号模具。
1.2.16.22. 压片过程中应有检测金属粒子的能力，金检机检测能力应每班确认。
1.2.16.23. 压片与充填的速度应明确规定，同时应验证压片压力与速度范围和两者之间的交
叉关系，验证范围的合理性。每个阶段所压出的产品应检测溶出度、硬度或脆碎度等项目。
1.2.16.24. 压片、充填过程对每个冲头稳定性验证的取样应有方法，应连续至少取一个压片
周期的素片检测重量差异。
1.2.16.25. 包衣过程包衣液的配制后应有存放时间规定。
1.2.16.26. 包衣过程包衣锅转速、片床温度、进风温度、进风量、出风量、蠕动泵转速、筒
内压力、包衣时间均应有明确的规定。
1.2.16.27. 内包装过程中应验证热合温度、上加热板温度、下加热板温度、压缩空气压力、
冲裁速度。
1.2.16.28. 内包必须要确认密封性，通过密封性检测仪确认。
1.2.16.29. 首件复核过程的控制。
1.2.16.30. 验证应经过培训。
1.3. 设备验证文件
1.3.1. 设备验证应按四个阶段开展。
1.3.2. 设备资料应齐全 ， 其中包括设备合格证 、 说明书 、 URS 、 验收记录 、 操作规程 、维护规程等。
1.3.3. 设备验证应基于风险评估的基础之上，设备验证的项目与风险评估相一致。
1.3.4. 粉碎设备的粉碎方式与产品能否相适应，如热敏物质应用气流粉碎方式；粉碎设备的除尘方式应能保证粉尘尽可能受到控制。
1.3.5. 粉碎的加料方式与除尘罩应相适应。
1.3.6. 粉碎机应注意排风、除尘相关的评估，是否存在倒灌风险。建议厂房最低压差点监测与外界压差，以防厂房相对大气压负压。
1.3.7. 称量设备（称量棚 ）的自净能力应在验证文件中体现。（同时注意同一时间段内称量区里只能有一种物料）
1.3.8. 称量设备的流向测试应符合要求。
1.3.9. 称量设备的过滤单元的管理 ，初始压差的情况，应根据压差定期更换或使用时间定期更换，应注意初始风速与压差的关系，设定初始压差时应最好明确风速。
1.3.10. 湿法制粒中，主药与辅药加入方式或顺序应有明确规定，特别是主药含量小的产品。
1.3.11. 湿法制粒应验证制粒终点的判断方式。
1.3.12. 湿法机的保护气、冷却水可能与药品接触，是否存在风险。
1.3.13. 整粒机可能产生的金属粒子风险评估确认。
1.3.14. 烘房干燥的均匀性验证必须要确认，水分均匀性确认。
1.3.15. 烘房温度分布应进行确认，温度显示与实际应一致，温度控制方式。
1.3.16. 流化床的水分均匀确认、抖袋材质的确认。
1.3.17. 流化床温度控制、进风量控制、空气过滤器管理（过滤器型号、压差、更换记录、现场标识 ） 。
1.3.18. 终混机转速的确认（显示转速与实际转速应一致 ） ，设备计时确认。
1.3.19. 终混机安全保护措施。
1.3.20. 终混产量与设备相适应性。
1.3.21. 终混机转速与实际转速一致性确认。
1.3.22. 压片、充填机速度确认、装量差异的控制手段。
1.3.23. 应对压片或颗粒灌装前进行金属粒子检测机检测能力的确认。
1.3.24. 包衣机的锅内负压、转速、进风温度、片床温度、进风量控制及空气过滤器管理。
1.3.25. 内包装的密封性检测手段。
1.3.26. 验证应经过培训。
1.4. 清洁验证文件
1.4.1. 清洁验证文件，应基于清洁验证评价及设备共线风险评估的基础之上。
1.4.2. 验证文件中应明确验证原因，验证目的。
1.4.3. 验证前应明确大清场与小清场关系。
1.4.4. 清洁规程中应明确清洁方式，清洁溶剂，清洁评价方法。
1.4.5. 清洁验证取样点应为最难清洁部位。
1.4.6. 清洁验证中应对不同材质的产品的取样回收率进行确认，应请化验室协助验证。
1.4.7. 取样点的编号应具有唯一性。
1.4.8. 残留限度检测方法应经过确认 。 （分析方法与取样方法均应需要确认 。 ）
1.4.9. 清洁验证需要做待清场周期验证，设备清洁存放周期验证。
1.4.10. 验证应经过培训。
1.5. 中间产品贮存期验证
1.5.1. 主要验证目的是确认中间产品储存时间。
1.5.2. 取样的中间产品存放方式应与大生产存放方式一样。
1.5.3. 主要考察微生物、中间产品水分及正常检查指标。
1.6. 工作服清洁验证
1.6.1. 验证工作服清洁后存放时间、存放方式、运转方式、清洗周期。
1.7. 传递窗自净效果验证
1.7.1. 验证传递窗自净效果，确认风淋时间。
2. 操作规程类
2.1. 岗位类操作规程分为设备操作规程 、 设备维护规程、岗位操作规程（设备清洁规程可包含在岗位刘炳顺撰写版权所有固体制剂车间验证重点操作规程中）
2.2. 车间内部应有公用操作规程 ，确保公司未详细规定的操作在车间内部有明确规定，如车间物品的编号，公司未有明确规定，但是车间应有规程规定。
2.3. 对于每个岗位的多个操作规程之间的参数统一应作为一项检查重点。如设备操作规程中规定温度范围，岗位操作规程中应为同样的范围。
2.4. 规程规定的操作要求，应有记录，记录应与规程规定的频次一致。
2.5. 清洁规程中应明确规定清洁后的物品应干燥存放。
2.6. 清洁后的管道两端应用洁净塑料袋扎口存放。
2.7. 操作人员或管理人员对规程规定内容应熟悉，能明确表达出来。
2.8. 最全面的应将所有物品制定管理规程。
2.9. 规程、记录、现场、人员回答应一致，四位一体的概念。
2.10. 规程的制定应能符合实际情况，应能实施。不能出现逻辑错误。
2.11. 规程制定后或变更后应得到培训，有相应培训记录。
2.12. 现场规程及记录应是最新版本。
3. 批生产记录
3.1. 批记录的制定应参照制定好的工艺规程，要保证相关参数与工艺规程一致与岗位操作 SOP 一致 。
3.2. 产品生产操作的全过程均应在批记录中体现。
3.3. 所有生产过程中收集的数据均应记录在批生产记录（包括批包装记录）中。
3.4. 所有的检测数据，以设备自动打印为优先。并应将打印记录附在批记录中。
3.5. 对于热敏打印的凭条应减少使用，如附记录应复印后，原件、复印件一并附入。
3.6. 批记录印刷、保管、领用、发放均应受控。
4. 现场
4.1. 原辅料暂存间
4.1.1. 原辅料应上锁管理
4.1.2. 原辅料存放间温度应受控，最好湿度也受控。
4.1.3. 原辅料帐物卡要一致。
4.1.4. 原辅料的包装应为原包装，如没有原包装，应确保有相应标签及相关要求的内容如批号、名称等。
4.1.5. 原辅料物料不能直接放在地方。
4.1.6. 物料要分类存放，液体原辅料与固体原辅料最好分开存放。
4.1.7. 存放间的卫生要符合要求。
4.2. 一般区洁具间
4.2.1. 洁具应标识存放。
4.2.2. 洁具与现场用途应相适应。
4.2.3. 洁具间上水、下水应有标识。
4.3. 物流通道
4.3.1. 一般区物流道与人流道应分开。
4.3.2. 原辅包材进入最好与成品出分开。
4.3.3. 一般区物流道进出处应有防虫、防老鼠措施。
4.3.4. 一般区物流道最少应有两道门，能互锁。
4.3.5. 一般区物流道如有可能应安装摄像头。
4.3.6. 一般区物流道应上锁或从外面不能打开。
4.3.7. 进入洁净区的物流道应能互锁。
4.3.8. 物料进入洁净区应受控，有净化措施。刘炳顺 撰写版权所有 固体制剂车间验证重点
4.3.9. 进入洁净区的物流应有明确指示或物理间隔，保证人员不能从外界进入。
4.3.10. 洁净区缓冲间应有互锁装置。
4.4. 人流
4.4.1. 应有外来人员指导。
4.4.2. 应有消防逃生图。
4.4.3. 应有外来人员物品存放柜。
4.4.4. 人员净化设施如洗手池、水龙头数量应足够。
4.4.5. 人员进入洁净区应受控，有明确的规程规定人员净化程序。
4.4.6. 人流通道应有人员净化更衣指导图。
4.4.7. 更鞋处应有明确的物理隔离措施。
4.4.8. 洁净区更衣室应有明确的使用前与使用后工作服的存放区。
4.4.9. 手消毒时间应明确可行。
4.4.10. 人员应能清楚洗手步骤。
4.5. 粉碎
4.5.1. 粉碎现场应有防止噪声的防护用品。
4.5.2. 除尘装置应有效，布局合理。
4.5.3. 粉碎上料最好用真空上料。
4.6. 称量
4.6.1. 称量现场应只存在一种物料。
4.6.2. 台称有校验合格证书，日常有监测程序，砝码对应该台称的原始值应明确，台称应水平。
4.6.3. 物料标签应牢靠，不应有脱落的风险，否则会造成物料混淆，最好用全贴式标签。
4.6.4. 称量时应区分工器具， API 物料应单独使用称量器具。
4.6.5. 称量最好在称量棚中进行，如果没有应有相应的捕尘措施。
4.6.6. 称量棚应有过滤器更换标识，初始压差。如果能标明初始压差时的风速最佳。
4.6.7. 称量过程应有摄像监控。
4.6.8. 称量棚应有明确的风速规定。
4.6.9. 称量棚应有流形测试标明安全区与非安全区。
4.6.10. 称量好的物料，同一批应存放在同一区域，并有标识。
4.7. 制粒
4.7.1. 制粒现场所用到的压缩空气应经过过滤，有过滤器更换卡。
4.7.2. 制粒现场应有捕尘措施。
4.7.3. 制粒投料前应有复核过程。
4.7.4. 涉及有机溶剂作为粘合剂的制粒应在防爆区进行。
4.7.5. 制粒终点控制方式应明确，是凭经验、固定时间、还是按扭矩电流作为终点。
4.7.6. 制粒设备内部、底部的卫生应作为重点检查。
4.7.7. 制粒间与外界相连的线管、水管、气管的密封好，不泄漏点。
4.7.8. 粘合剂的温度应有明确规定，是常温还是在某一温度范围内，现场操作人员应明确。
4.7.9. 现场操作人员应知道主药与辅药加入顺序。
4.7.10. 制粒相应的其它参数，是干混合时间、制粒搅拌时间、切碎时间是人为控制还是程序控制，应有明确，应记载。
4.7.11. 湿整粒所用的筛网的管理，筛网目数，筛网断裂检查应有措施。
4.8. 干燥
4.8.1. 烘房干燥与流化床干燥均应保证与物料接触的空气是洁净的，从外界进风的应保证三级过滤分别为 G4 、 F9 、 H13 级别。从洁净区进风的应有高效过滤器 H13 。刘炳顺 撰写版权所有 固体制剂车间验证重点
4.8.2. 现场应有过滤器更换卡，应标明初始值与风速关系。
4.8.3. 烘房应有明确的清洁方式，特别是布风板、换热器、烘房顶部的清洁方法。
4.8.4. 烘房与流化床的温度探头应经过校验，烘房应做过温度分布验证。
4.8.5. 烘盘应无卷边，无卫生死角。
4.8.6. 流化床干燥所用的过滤袋应单品种专用。
4.8.7. 流化床的排风应有止回装置或有中效过滤袋并有管理规程。
4.8.8. 应检查流化床进风口的卫生状况、清洁方法，此处为难清洁部位。
4.8.9. 产品水分的检测方法，水分仪的检测方式应一致。
4.8.10. 烘房与流化床的防爆要求与产品要求相适应。
4.8.11. 流化床的在线清洗，操作人员能熟练掌握。现场应有相关的流程图指导操作人员进行在线清洗操作。
4.9. 终混
4.9.1. 混合的物料体积应为混合容积的 1/3-2/3 。
4.9.2. 混合时间应明确，混合转速应明确。
4.9.3. 混合时桶的密封性应良好，不应出现物料泄漏现场。
4.9.4. 现场应有安全控制措施。防止混合桶在旋转时人到现场受到伤害。
4.9.5. 现场的管线应与外界密封，压差应合格，如有可能应有与外界有压差表。
4.9.6. 如果现场下料的方式应有防止粉尘扩散的措施。
4.9.7. 终混桶的清洁方法，现场操作人员应明确。
4.9.8. 外加辅料的加入方式，加入控制应明确。
4.10. 压片
4.10.1. 操作人员应明确了解片重范围与计算方式，片重调节方法。
4.10.2. 压片现场应有金属检测装置，金检机应有挑战性检测手段。
4.10.3. 压片所用的压缩空气应过滤。
4.10.4. 压片间与外界的管线应密封良好。
4.10.5. 压片过程的上料建议用真空上料，可解决粉尘扩散。
4.10.6. 压片过程的不合格应有明确存放地点。
4.10.7. 压片过程中检测的产品不应回收。
4.10.8. 压片过程使用的检测仪器应经过校验，天平应放置在天平台上，应水平，天平应日常监测。
4.10.9. 压片间的压差应与洁净走廊呈负压。
4.10.10. 压片机所用的模具应有管理规程，模具应放置在食用级别的油中保存，应有台账和进出库使用记录。
4.10.11. 模具应上锁管理。
4.11. 包衣
4.11.1. 包衣间应设计为防爆型，所有的电器应防爆。
4.11.2. 包衣间进风系统应有三级过滤，不应从洁净区取风，初效不应在洁净区更换。
4.11.3. 包衣所用的压缩空气应过滤。
4.11.4. 包衣机顶部的卫生与包衣锅轮毂外的卫生应作为检查重点。
4.11.5. 包衣机排风除尘应进行确认，确保粉尘后到控制。
4.11.6. 排风系统应有防止倒灌的措施。
4.11.7. 包衣液的配制应有专门场所，包衣液配制后存放时间应控制。
4.12. 胶囊充填
4.12.1. 胶囊充填间应与洁净走廊呈负压。刘炳顺 撰写版权所有 固体制剂车间验证重点
4.12.2. 胶囊充填所用的压缩空气应经过过滤。
4.12.3. 胶囊充填间的除尘系统应与操作间分开，除尘管道不应对操作间的环境形成干扰。
4.12.4. 胶囊壳存放间应有温湿度控制，胶囊充填最好有单独的湿度控制措施。
4.12.5. 胶囊充填过程颗粒加料方式最好用真空上料，可避免粉尘扩散。
4.12.6. 胶囊充填过程应有吹空套装置，生产过程液体石蜡应在控制规程中明确规定，并与申报处方一致。
4.12.7. 胶囊充填过程装量控制方式是手工还是自动。从生产线上取出的胶囊不应回收。作为不合格品管理。
4.12.8. 装量差异检测过程应考虑胶囊装量差异对内容物的影响。
4.12.9. 如果在制粒过程中有金属颗粒带入的风险应在胶囊充填过程中加以控制，与压片要求应一致。
4.12.10. 胶囊的外观检查最好与胶囊充填离线检查。
4.12.11. 离线检查胶囊或片剂应在安静区域，不应与噪声大的操作相邻。
4.13. 内包装
4.13.1. 内包装应控制密封性，应有密封性检测仪。
4.13.2. 内包装不合格品的处理应与公司不合格品管理规程一致，不合格品应分类，对于产品质量有提升帮助的不合格品应计数回馈。
4.13.3. 批号、生产日期等信息的确定应有首件复核过程。
4.13.4. 与药品接触的压缩空气应经过过滤。
4.14. 其它
4.14.1. 洁净区洁具间
4.14.1.1. 洁具间洁具应放置整齐，并分类存放，洁具间不得存在交叉污染。
4.14.1.2. 洁具间不得存放与洁具无关的物品，特别是与物料直接接触的器具不应存放在洁具间。
4.14.1.3. 应特别注意洁具间的卫生状况。
4.14.1.4. 洁具间最好不存放或少存放消毒剂（特别是乙醇溶液 ） 。
4.14.2. 夹层
4.14.2.1. 夹层所有与洁净区相连的管道均应密封。
4.14.2.2. 夹层的卫生应良好，不应有施工垃圾存在。
4.14.2.3. 夹层应受控，不得随意进入，特别在洁净区在生产时应限制进入。
4.14.2.4. 进入夹层应有管理规定。
4.14.3. 回风口
4.14.3.1. 回风口内卫生应符合要求，回风口应定期清洁。
4.14.3.2. 回风口处不应的物品阻挡，应有明确提示。
4.14.4. 洁净区辅机房
4.14.4.1. 洁净区的辅机房，卫生状况应受要控制，定期清洁。
4.14.4.2. 辅机房与外界连接的管道应重点关注。
4.14.4.3. 辅机房的压差应设置为最低值并高于外界。
4.14.4.4. 辅机房的送回风应关注。
4.14.4.5. 洁净电梯的送回风也应关注。
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