2014年9月美国礼来公司和竞争对手英国阿斯利康公司签订了合作协议，联手研发阿尔茨海默病治疗新药AZD3293。AZD3293为BACE抑制剂类抗阿尔茨海默病药物，礼来公司支付给阿斯利康 5 亿美元来分享这款药物的权利，并将在接下来的II/III期临床试验中发挥主导作用。 如果AZD3293能顺利上市，礼来和阿斯利康公司将平分收益。
多年来美国礼来公司执着于阿尔茨海默病药物的研发，但是在阿尔茨海默病药物研发的这条路上却接连受挫。2012年礼来公司被寄予厚望的阿尔茨海默病新药Solanezumab（索拉珠单抗）III期临床试验失败；礼来公司研发的BACE抑制剂LY2886721已经进入II期临床试验阶段，但是由于肝脏毒性问题2014年礼来公司宣布放弃该药的下一步研发。BACE抑制剂类抗阿尔茨海默病药物有何特点？为何礼来公司如此看重该机制的药物？笔者盘点了目前处于临床研究的BACE抑制剂类抗阿尔茨海默病药物和其他新型抗阿尔茨海默病药物，希望能为国内从事抗阿尔茨海默病药物研究的科研人员有所帮助。
阿尔茨海默病两个最关键的病理改变是大脑内出现老年斑和神经纤维缠结。阿尔茨海默病总的来说是一种淀粉样变性病，它由膜内淀粉样前体蛋白( amyloid precursor protein, APP) 的异常水解和错误的折叠所致。淀粉样前体蛋白含有770个氨基酸残基, 有两条水解途径: 第一条是先由α-分泌酶在687位点水解, 再由γ-分泌酶在711 /713 位点水解, 该途径不会产生β-淀粉样蛋白(β-amyloid peptide, Aβ)；第二条是先由β-分泌酶在671位点水解，再由γ-分泌酶在711 /713 位点水解, 该途径产生Aβ40 和Aβ42。其中Aβ40是主要形式, 而Aβ42则是致病形式, 能导致APP沉淀, 形成老年斑。已有的证据充分表明Aβ在阿尔茨海默病的发病过程中起到至关重要的起始及枢纽作用。而神经纤维缠结由tau蛋白异常磷酸化所致。tau蛋白具有合成和稳定神经元细胞的作用, 阿尔茨海默病人中tau蛋白总量显著增加, 且增加的tau蛋白以异常过度磷酸化形式为主，tau蛋白过度磷酸化则极易形成双螺旋纤维丝, 进而形成神经纤维缠结。
目前处于临床研究的阿尔茨海默病药物，以患者大脑内出现老年斑和神经纤维缠结为作用靶点。β-分泌酶BACE (beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme)是切割淀粉样前体蛋白APP产生阿尔茨海默病病理特征老年斑主要成分β—淀粉样多肽的限速酶，是目前研究阿尔茨海默病药物的重要靶标。研究表明如果能降低进入大脑的Aβ水平，将延缓疾病进程。目前有7种BACE抑制剂药物处于临床研究阶段，如Astex/阿斯利康研发的AZD3293、礼来公司研发的LY2886721、Transtech研发的HPP854、罗氏研发的RG7129、卫材研发的E2609、默克研发的MK-8931等，目前BACE1抑制剂大多处于I期临床研究状态，只有默克研发的MK-8931处于II/III期研发状态。
表1 阿尔茨海默新颖作用机制药物研发
数据来源：PhRMA，2013
目前已经有多种BACE抑制剂类抗阿尔茨海默病药物处于临床研究阶段，但是大多药物处于临床研究的早期，该类药物是否为阿尔茨海默病药物研发的曙光还有赖于其自身的安全性和有效性，答案在未来会慢慢揭晓。
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