CDE：着眼患者权益 遵循临床规律

着眼患者权益 遵循临床规律                          作者：CDE/ 罗建辉 尹红章

2014-03-19 罗建辉等 中国临床试验

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作者：罗建辉 尹红章

国家食品药品监督管理总局药品审评中心

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　　随着全球医药研发领域的迅猛发展，境外申请人研制的治疗用生物制品申请在我国开展进口注册临床试验或国际多中心临床试验的数量呈逐年递增趋势。有关治疗用生物制品进口注册临床试验与国际多中心临床试验的关系，也越来越引起相关方面的重视。以下，笔者对进口治疗用生物制品的临床试验申请中的一些问题进行分析并提出一些意见，与业界人士共同探讨。

【国际多中心临床试验】

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　　国家鼓励和支持符合法规要求的国际多中心临床试验申请，但申办者须对相关疾病或临床适应证进行充分调研，包括申请是否针对特殊疾病患者人群的紧急需求；是否对中国患者有特殊的临床意义和重要性；是否缺乏有效治疗药物或手段；中国临床治疗需求的必要性、急迫性和不可替代性；是否有安全性保障和获益的可能性等。特别要慎重考虑以下要点：相关申请是否符合中国医疗实践，是否针对中国患者的临床治疗紧急需求；是否已取得可供分析评价的基本安全性数据（特别是针对所申请的疾病或临床适应证）和临床获益的提示/可能性信息；临床试验安全性风险是否能有效控制；试验设计是否从中国患者权益保护的角度进行了利弊权衡和慎重选择。

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【进口注册临床试验】

　　治疗用生物制品进口注册临床试验的研究结果直接关系到中国患者今后的临床治疗剂量、用药周期、用药调整、联合治疗及安全性等一系列需要明确答复的关键问题，影响到能否最终应用于中国患者人群并使其临床获益的重要判断。

　　另外，生物大分子的药物代谢动力学/药物效应动力学（PK/PD）试验通常与化药小分子有所不同。除少数情况以外，目前还缺乏对临床生物样本进行有效的活性分子或者与药效作用关联的生物标志物的定量测定方法。物理化学方法通常难以定量检测和鉴别具有体内药效作用特征（特定生物活性）的活性分子形式或者生物标志物，PK/PD试验的检测指标和结果用于分析判断生物大分子的代谢、分布、排泄特征及其药效作用比较困难，如果检测的不是具有药效作用的生物活性分子或者生物标志物，其对于指导临床治疗用药的价值就十分有限。

　　因此，对于亚洲人群或者中国人群的PK试验结果与国外其他人种未见差异的研究是否可以直接采用国外批准的该药的使用剂量、治疗周期等需要谨慎分析和研究，特别是PK试验的方法学及检测的目标物需要具体分析。此外，还需要结合PD研究慎重考虑以下要点：患者人群是否有足够的样本量和代表性；临床试验终点指标（有效性评价指标）和临床试验观察时间是否充分；临床应用的接受程度和安全性风险暴露程度；临床治疗实践的差异；临床研究质量及影响质量的相关因素等。

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【试验结果的替代】

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　　国际多中心临床试验主要是针对未上市药物或未批准新适应证等情况；而进口注册临床试验主要是针对国外已上市的药品或者已批准的临床适应证。两者的试验方案和研究目的不同，每个临床阶段视不同的研究目的和需要可开展多个不同设计的试验，由前一个阶段推进到后一个阶段需要前者的支持，特别是涉及到临床试验期间的变更研究时。对于创新的治疗用生物制品而言，不能将国际多中心临床试验和进口注册临床试验简并替代（因为两者之间的关系在许多时候并非属于一个简单的验证试验或者重复试验性质），而应当严格遵守临床研究的规律和科学性，避免临床研究的不充分带给中国患者人群用药的隐患和高风险。无论是国际多中心临床试验还是进口注册临床试验申请，一切都应当从中国受试者的权益保护、安全性控制和临床获益为出发点。

　　目前的国际多中心临床试验申报以国外仅有初步的Ⅱ期研究、Ⅲ期方案尚未确定或尚未开展Ⅲ期临床试验者居多，且伴随有临床试验期间的变更研究，由此带来试验研究的复杂性和不确定性。申办方期望以中国患者Ⅰ期+Ⅲ期结果、以亚洲人群为主体的研究结果、以中国患者大样本入组研究的结果或者中国患者亚组结果等各种变通情形，申请代替或者减免进口注册临床试验，其愿望可以理解。但笔者认为，国际多中心临床试验主要是针对临床治疗急需的药物而开辟的早期临床试验申请通道，以探索性临床试验为主，其目的是为特殊疾病患者提供受试和获益的潜在机遇。对此，需要考虑国际多中心临床试验与进口注册临床试验在以下方面的不同。（1）国际多中心临床试验的评价和考察指标可能是替代指标的预示性/趋势性结果及分析，尚需上市后继续观察及对临床获益终点指标的跟踪验证，这些特征与进口注册临床时已获得的结果有所不同。（2）国际多中心临床试验快速审批的替代终点指标与注册临床试验的临床获益终点指标之间，通常尚未能充分建立起关联性，或者不完全对应，例如肿瘤的客观反应率与PFS（无进展生存）/TTP（疾病进展时间）以及OS（总生存）之间的关联性。（3）各国相关疾病的背景和患者人群的公共卫生情况不完全相同，进口注册临床试验必须结合中国的临床需求和医疗实践。（4）国际多中心临床试验与进口注册临床试验是两个不同的临床研究阶段，由严格控制的试验人群推及到一般患者人群需要渐进的过程，进口注册临床试验必须适用于中国患者的治疗需要。（5）国际多中心临床试验与进口注册临床试验的研究设计，对于各国治疗需求的紧急程度和利弊权衡的考虑要点不完全相同。（6）进口注册临床试验中，应当关注国际多中心临床试验期间或者国外上市后变更研究连带的复杂问题。

【延伸阅读】

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对国际多中心临床试验的建议

　　对于在国外尚处于早期临床研究阶段的创新治疗用生物制品，将按照法规的要求，积极支持在中国申请开展临床试验并提供准入机会，但受试者须得到应有的权益保护；对于基础研究向临床研究转化并带有公益性质（非注册性质）的探索性临床研究，应积极鼓励和大力支持；对于严格设计和规范开展的关键性大型Ⅲ期国际多中心临床试验，如符合法规要求应给予支持。鉴于国际多中心临床试验与注册临床试验阶段的目标不同，两者之间的借鉴和分析需要慎重对待。国际多中心临床试验结果是否可用于支持进口注册，属于未来变化中的情况，须依据彼时的进展和具体情况分析，应当在注册阶段提出且依据彼时的相关研究及取得的实际结果综合分析判断。

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