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中药改剂型申请临床方面需关注的问题 发布日期：2014-09-23 来源：《中国中药杂志》，2012年第19期 作者：王停（CFDA药品审评中心）
通过分析目前中药改剂型申请临床方面存在的问题，结合现行法规要求，提出研制者在中药改剂型立题目的与依据、临床试验方面需重点关注的问题。
2007年10月1日开始施行的《药品注册管理办法》对中药改剂型研究的相关要求有了明显提高，强调必须提供充分的证据说明改剂型的科学合理性，并应体现明显的临床应用优势，上述规定直接导致近年来中药改剂型申请数量大幅下降。但如何既能抑制简单的低水平重复，又能给有价值的中药改剂型留条出路，是大家所关注的热点问题。通过分析近年来中药改剂型申报资料中存在的问题，发现临床方面主要问题如下: 由于历史的原因，目前多数改剂型研究在立题依据上仍缺乏对原剂型的深入了解，缺乏对拟改剂型科学性、合理性和必要性的思考，导致盲目开发；由于错误理解改剂型有关减免临床试验问题，不能根据产品评价的需要进行必要的安全性和有效性验证。以上问题，影响了注册申请的审评、审批工作，还可能导致药品市场的混乱，甚至引起和产生药品安全、有效性方面的担忧，导致社会资源严重浪费。 1. 法规依据 2007年颁布的《药品注册管理办法》第47条有关规定“对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应提供充分依据说明其科学合理性。应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。” 2008年颁布的《中药注册管理补充规定》第10条有关规定“对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应提供充分依据说明其科学合理性。应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。 ① 若药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方等有所改变，药用物质基础变化不大，剂型改变对药物的吸收利用影响较小，可根据需要提供药理毒理研究资料，并应进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个病证的，每一个主要病证病例数不少于60对。 ② 若药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方等有较大改变，药用物质基础变化较大，或剂型改变对药物的吸收利用影响较大的，应提供相关的药理毒理研究及Ⅱ、Ⅲ期临床试验资料。” 2 关于中药改剂型研究的立题目的与依据 2.1 尊重原剂型 原剂型一般已在临床使用多年，有较充分的安全性、有效性数据，改剂型研究是在原剂型基础上的再研究，故改剂型研究应充分了解原剂型确立的科学合理性，了解原剂型的临床应用情况，深刻认识原剂型的缺陷与不足，并明确改剂型研究所要解决的问题。改剂型研究只有在尊重原剂型的情况下，才能赋予新剂型更丰富的合理性和科学性内涵，彰显新剂型的优势。 2.2 关于现剂型选择的合理性 新剂型的选择应符合《中药、天然药物制剂研究技术指导原则》中有关剂型选择的要求，以体现剂型改变的科学性、合理性和必要性。具体而言，新剂型的选择应主要考虑以下几个方面: ① 符合临床用药需要及用药对象: 应考虑不同剂型可能适用于不同的临床病症需要，以及用药对象的顺应性和生理情况等。 ② 药物性质及处方剂量: 中药有效成分复杂，各成分溶解性、稳定性，在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程各不相同，应根据药物的性质选择适宜的剂型。另外，选择剂型时应考虑处方量、半成品量及性质、临床用药剂量，以及不同剂型的载药量。 ③ 药物的安全性: 在选择剂型时需充分考虑药物的安全性。应在比较剂型因素产生疗效增益的同时，关注可能产生的安全隐患（包括毒性和副作用），并考虑以往用药经验和研究结果。这其中实际上体现了药学、药理毒理以及临床3个专业综合评价的思想。 2.3 关于中药改剂型研究的临床应用优势 中药改剂型的立题依据决不单纯是药学方面的考虑，而应以临床为出发点和归宿点，否则就失去了最根本的意义。所以 2007 年颁布的《药品注册管理办法》在要求提供充分的证据说明改剂型的科学合理性的同时，并强调应体现明显的临床应用优势。但如何体现改剂型研究的临床应用优势? 建议可以从以下 3个方面进行考虑: 一、提高临床有效性：临床疗效优于原剂型。需说明的是改剂型提高有效性的同时，安全性性不能降低。 二、提高临床安全性: 原剂型存在一定安全性问题，现改剂型后安全性提高。如原剂型为橡胶膏剂，存在较多的皮肤过敏性，现剂型改为压敏胶后，皮肤过敏性明显降低。需说明的是改剂型提高安全性的同时，有效性不能降低。 三、其他如提高临床顺应性，即原剂型顺应性差，新剂型在有效性、安全性不降低的情况下，顺应性有实质性的提高。 总之，由于改剂型申请是在原剂型基础上改变药物剂型，因此立题依据的提出应基于原剂型与新剂型的比较，应提供现剂型临床应用方面的优势。立题依据应从临床用药、药物性质等角度，对改变剂型可能带来的益处和可能引发的安全性问题进行全面评估，提供改变剂型合理性的充分依据。 3 关于中药改剂型研究临床试验的技术要求 改剂型的临床试验研究应根据药学研究结果以及开展的非临床有效性、安全性试验研究结果，参照《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》评估改剂型对药物成分及其吸收、利用的影响，根据《药品注册管理办法》、《中药注册管理补充规定》等要求开展临床试验研究，以证明改剂型的合理性和必要性，以及临床应用方面的优势。 3.1 关于临床试验设计的问题 临床试验的设计应根据改剂型的立题目的和依据进行，若定位于提高临床疗效和安全性，临床试验应采用优效性设计，若定位于提高临床顺应性，临床试验应采用非劣效设计。 3.2关于病例数的问题 临床试验的病例数应同时符合统计学要求和法规规定最低病例数要求。其中法规规定最低病例数要求: 若药用物质基础变化不大，剂型改变对药物的吸收利用影响较小，应进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个病证的，每一个主要病证病例数不少于60对；若药用物质基础变化较大，或剂型改变对药物的吸收利用影响较大的，应提供Ⅱ、Ⅲ期临床试验资料。 3.3 关于适应症的验证 目前一些改剂型品种的原剂型系收载于部颁标准的老品种，由于历史原因，这些部颁标准中成药的功能主治中有的适应症过多，有的没有西医名称，有的病种临床目前已少见，有的病种疗效缺乏科学验证，但根据《药品注册管理办法》有关规定，新剂型的功能主治或适应症原则上应与原剂型相同，其中无法通过临床试验验证的，应提供相应的资料。 3.4 关于对照药的选择 临床试验需根据试验目的、科学合理性、可行性等原则选择对照药物，根据《中药注册管理补充规定》有关规定，改剂型研究一般需选择原剂型作为阳性对照药。 3.5 其他 其他临床试验的具体技术要求可参考《中药新药临床试验一般指导原则》及各适应症中药新药临床试验指导原则。另外，适应症为中医证候的参考《中医证候类新药临床研究指导原则》。 随着现行《药品注册管理办法》和《中药注册管理补充规定》的实施，随着人们对中药改剂型认识上的不断进步，中药改剂型研究势必会回归到科学、合理、必要的轨道上来，只有这样才能保证中药改剂型品种的安全。有效和质量可控。
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