医药创新说第二期药品注册分类（化学药、生物制品） 及申报资料要求互动问答摘要

医药创新说第二期|药品注册分类（化学药、生物制品） 及申报资料要求互动问答摘要

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为促进新版《药品注册管理办法》（以下简称“注册办法”）实施，加强企业对药品注册申报与研究要点的深入理解，由中国医药创新促进会（以下简称“中国药促会”）主办、深圳市坪山区人民ZF协办，宝石花医疗科技（北京）有限公司支持的“新版《药品注册管理办法》与药物创新政策系列讲座”（以下简称“政策宣讲”）网络视频直播第二期于2020年4月17日下午开讲，在线观众突破两万人。
! \) D& x" V  ?/ e+ s8 ?# D: F本期特邀国家药品监督管理局药品审评中心药理毒理学部王庆利部长主讲，为听众深度剖析“药品注册分类（化学药、生物制品）及申报资料要求”，中国药促会冯岚秘书长主持。

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第二期视频直播（右：王庆利部长；左:冯岚秘书长）

一回顾注册管理历程，展现管理与研发能力的快速提升

王部长以《注册办法》管理变革历程为开端，通过阐释各时期药品注册分类与申报资料要求沿革，展现出我国近年来医药研发创新能力与监管水平的快速提升。两办42号文及44号文件的发布，为深入推进我国药品监管注册改革，实施统一规范管理创造了条件。原国家食品药品监管总局发布《化学药品注册分类改革工作方案》（2016 51号）首次提出根据药品原创性，将新药分为创新药和改良型新药，仿制境外上市、境内未上市的药品统一纳入仿制药管理；《关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告》（2016 80号）进一步明确化学药品注册分类1、2、3、5.1类（新药）申报资料要求及注册分类4、5.2类（仿制药）申报资料要求，将致力于“服务于研究和评价，以加快药品研发上市”概念引入药品注册分类与申报资料要求中，为全面实行药物通用技术文件（CTD）及电子通用技术文档（eCTD）做了准备。随着国家药品监督管理局正式加入国际人用药品注册技术要求协调会（ICH），药品监管理念、方法、标准加快了与国际标准的接轨，审评人员能力和制药企业研发、国际化水平不断提高，为本次《注册办法》修订，全面改革药品注册管理理念、思路以及程序设计，实行国际通行的药物临床试验管理制度、鼓励创新和仿制药质量提高机制，强化药品全生命周期管理理念奠定重要基础。

二

关于药品注册分类与申报资料要求核心要点思考的解读

王部长指出，《注册办法》根据产品特性、创新程度和审评管理需要，提出了中、化、生药品注册分类的总体原则。根据该总体原则，药品注册细化分类将以便于审评管理为原则，创新药突出原创性；改良型新药强调明显临床优势；仿制药强调与参比制剂的质量疗效一致，处方、工艺、规格必须与原研一致的刚性要求将进行调整。各类药品提出临床试验与上市注册，需要安全、有效、质量可控的信息支持，原有适用文件及技术指导原则仍继续执行，申报资料项目及填报说明、受理指南，以及药品说明书撰写等技术指导原则正在起草；药物研究涉及具体研究细节和阶段性要求可参照ICH相关指南。申报资料撰写将统一采用CTD格式，不再与技术要求绑定。王部长强调，申报资料采用统一的CTD格式，不仅方便研究资料的国际交流，也为今后全面实施申报资料CTD和eCTD提交做好充足准备。目前我国已进入eCTD系统建设阶段，全面采用eCTD系统申报与审评，将有效提高申报与审评效率。

本期政策宣讲，为企业未来顺利开展药品注册申报提供了有力指导。其后，王部长还就网友提出业界普遍关注的药品注册证明文件、注册分类与药理毒理研究等热点问题进行了解答，受到网上听众的一致好评。感兴趣的网友请持续关注我会即将推出的第二期政策宣讲问答实录的报道。

政策宣讲活动还将举办两期，期待为与会者带来更多收获和价值。

2020年4月17日下午，国家药品监督管理局药品审评中心药理毒理学部王庆利部长应邀来到医药创新说，就新版《药品注册管理办法》配套 “药品注册分类（化学药、生物制品）及申报资料要求”的核心要点思考做了精彩分享，并就业界普遍关注的药品注册分类与药理毒理研究等技术要求热点问题进行了解答。

- M  U- j  D5 S8 ?应网上听众要求，现将互动问答主要内容摘要如下。

01
- t8 Z9 B7 b7 ?* g8 t) U8 q. N受到疫情影响，当前很多证明文件公证无法开展，一些机构提供公证的真实性也无从验证。是否可以取消对证明文件的公证要求?
+ D8 v0 U; R9 ~, {答：新冠疫情发生以来，一些常规情况下很容易开展的工作，现在做起来比较困难。对此，国家药品监督管理局和药品审评中心已经在研究疫情下此类问题的处理措施，以尽量减少大家不必要的暴露。证明性文件等资料何时提交、怎么提交，相关规定近期将会发布。

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) R; F6 ?, O5 c- J3 e不改变适应症的改良型新药，是否可以免除临床前病理模型药效研究？
3 X* c) l: S3 k& l5 g* F7 M; C答：这要看药物药效是如何发挥的，只要作用靶点和机制没有变化、活性化合物相同，大多数不改变适应症的情况，动物有效性实验不需要重复再做。但是一些特殊情况下，比如通过新的技术手段改变已上市产品在体内的分布或是改变了给药途径，使得体内暴露的物质基础发生改变，就可能需要去探索改变带来的安全性和有效性的变化。比如，由注射剂改成口服制剂，注射剂是以药物原形直接暴露在体内，但改成口服制剂后有可能经过胃肠道代谢而改变其体内的物质基础，此时就可能需要药代及相关研究的支持，如果物质基础没有变化，只是体内暴露量发生变化，药效学就不用去太多考虑。

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境外已上市改剂型药品未获批欧美日发达国家参比制剂的，国内申报同品种是按改良型新药申报还是仿制药申报？
: s. K9 E% K+ _& V: L7 k5 d5 T* w2 f3 y答：国外已经有上市产品的，目前可以按照仿制提交申报；国外已经上市产品能否被认定为参比制剂，要根据我国相关程序确定。file:///C:/Users/ADMINI~1/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image001.png

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体内经酯酶迅速代谢为已上市活性分子的前药，可按照2类改良型新药申报吗？
" D$ l8 h# O# u+ t: p) `答：不必纠结是按目前的1类创新药还是2类改良型新药申报，其所需要开展的研究都是一致的。上述前药类产品，若在体内可全部迅速代谢为所需目标化合物，安全有效性研究桥接原有研究内容，但也需要考虑原形可能的安全性、有效性问题；个人建议，属于新分子化合物的按照1类申报。file:///C:/Users/ADMINI~1/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image001.png

05
" D) r! Z# f7 f$ ]" a: D6 E临床试验期间可能进行多次变更，按照新版注册管理办法41条规定，补充申请不进行原辅料包材关联审评，只在提交上市注册申请时开展关联审评？
% i5 G2 U+ D5 w; A答：按照新版《药品注册管理办法》第41条规定，在提交上市注册申请时关联。

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4 X/ j* n" c, z7 p! F临床试验同步开发多个适应症的，临床期间药学变更与各个适应症均关联可否只提交一个补充申请？
9 E" ~' `& j& x- h7 j% l! [7 e' _1 c答：目前有些产品的确开发了多个适应症，比如免疫抑制剂，即可用于肿瘤和内分泌系统疾病，也可用于一些消化系统疾病治疗。但是，在药品审评中心上述类别适应症由不同团队审评。如果提交的药学变更信息只关联一个适应症，可能有部分审评人员看不到变更信息。建议临床期间药学变更涉及多个适应症的，可提交一个补充申请，后续其他适应症的申报过程中详细说明已经提交的补充申请及其结果。我们药品审评系统比较完善，能够根据所提供信息查询到相关产品审评情况。但是，是否可以只提交一个补充申请，还要遵循药品注册的相关规定。

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国外引进项目要求直接用中文撰写CTD资料，可否直接提交中文CTD资料和英文（原文）研发生产相关附件？
答：对于国外引进项目，如果已有英文CTD，应该同时提交中文与英文CTD资料；如果尚未形成CTD，可以直接撰写中文CTD，研究报告使用中文，英文报告作为附件。

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抗肿瘤小分子新药提交 IND申请时，已经开展了肿瘤模型的小鼠组织分布研究，还需要进行正常啮齿动物的体内组织分布研究么？
答：小分子药物在哪个动物种属做组织分布研究，需根据产品特性确定。如果小鼠模型研究能够显示出它的分布特征，为寻找药物作用靶器官、促进药物开发提供了有用信息，可以不再做其它类动物体内组织分布研究。另外，免疫缺陷动物模型是否与患者匹配也是判断是否需要开展补充研究的重要因素。此类补充研究可以在药物临床研究期间进行，不影响药物临床试验整体进程。

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今年5月开始采用ICH S部分指导原则后，1类小分子化药IND是否可以不开展GLP 条件下的单次给药的毒性试验？
3 c. Z' i& w6 l5 @0 S答：根据国家药监局关于适用《S1A：药物致癌性试验必要性指导原则》等13个国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告(2019年第89号)规定，自2020年5月1日起，新开始的非临床研究要遵从ICHS 的13个非临床指导原则，虽然ICH M3不在实施范围内，但相关原则可以适用，比如对于急性毒性信息的相关描述，急性毒性信息可以在多个条件下、从多个试验里获取相应信息。

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改良型创新药需要明显的临床优势，新的分类申报要求是否会对于明显临床优势进行详细的界定说明？
# U1 ^6 Y$ F) _% H8 k" K4 k0 Z答：化学药新注册分类的改良型新药需要具有明显临床优势。比如提问中说到的一天2次改成一次1次的缓释制剂，像降血压药物，一天两次给药可能峰谷效应明显，对血压平稳控制不力，改成缓释以后血药浓度维持可能更平稳，对平稳控制血压更有益。明显临床优势的标准是一个很复杂的问题，已经进行了多次讨论并形成了初步意见，将会与业界做进一步的交流。file:///C:/Users/ADMINI~1/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image001.png

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# R, _" q, q9 p7 Q- G- T某抗肿瘤小分子新药，临床用法是每周一次、连续使用三周、然后间隔一周，除了要开展单次给药药代动力学（PK）研究以外，还需要进行连续7天的PK研究么？是否可以根据临床给药方式和间隔设计重复给药PK研究？
答：目前，对采用间隔一周或者间隔一个月用药方案的，需要视产品特性决定进行哪些试验，并没有固定的要求。如果临床试验中采用这种连续用药方案的，可根据拟临床用法开展多次给药试验，提示多次给药时的体内行为特征。

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新的药品注册管理办法取消了进口药的概念，取而代之是境外生产的概念。是否意味着申报分类将取消了5类的申报分类？
答：目前并末明确要取消化学药品进口注册5类。纵观历次注册管理办法涉及的多种分类方法，任何一种注册分类方式都有它的长处或者弊端，我们很难通过一个注册分类方式涵盖出现的所有问题，还需要采取其他配套措施予以配合使用或者补充。

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前面分享中提到需要提交全部非临床及临床试验的资料，这是针对特定适应症的吧？我们在境外目前有两个适应症在开发，在国内申请其中一个适应症是否需要提交另一个适应症相关的临床研究报告？
. T0 v  {* y2 }) o) f7 ?答：比如两个适应症相关性较低，针对一个适应症开展研究的有效性信息意义不是太大，但安全性信息对于保护另一个适应症受试者的安全性还是非常必要的。

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1类化药新药的降解杂质超出ICHQ3B界定限度，分子量大的聚合体几乎不吸收，是否需要单独做重复给药毒性试验？如果做1个月是否充分？是否有必要做3个月的？
答：杂质存在对药物安全和有效性的影响，特别是杂质限度设定是一个涉及多专业、非常复杂的过程，仅靠药学和药理毒理的某一个研究有时很难做到。目前来看，最敏感、精确、便捷的方式还是对杂质的化学分析。动物毒理试验属于生物学试验，本身具有不敏感性和较大的变异性，除非一个杂质毒性非常大，否则通过使用含有1%或者5%该杂质的受试物进行重复给药毒性试验，并不能显示出安全性的差异。所以，通过动物试验确定杂质限度并不可取。file:///C:/Users/ADMINI~1/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image001.png

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% M+ ~9 A, {0 [# I" I( }% c细胞治疗/基因治疗产品试验项目与化学药品有很大的不同，例如药代没有ADME而是细胞的植入、分化、留存等，此外还有脱靶等内容，如何使用CTD格式？
0 {  h, q0 S) w/ c8 o0 @/ b+ l7 o; J答：对于细胞和基因治疗这类新兴技术产品，其ADME过程如何计算，确实是一个比较复杂的问题。但是如果将细胞或者基因看作一种物质或一个整体，它在体内的分布、消除等应该与小分子化药、大分子生物制品和中药是一样的，我们需要了解产品在体内的处置过程，包括细胞和基因本身及其产物，这也应该称为是广义的“药代”。根据已发布的《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》（2017年第216号），可以将这些活性物质进入体内的定植、分化、转化成其他细胞或蛋白等的过程，放入ADME这一部分就可以了。file:///C:/Users/ADMINI~1/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image001.png

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非常好，谢谢整理