欧盟CEP、COS注册登记认证申请，欧洲药物主文件要求参考

1、名词概念

COS/CEP：欧洲药典适用性认证（Certification of Suitability to Monograph of European Pharmacopoeia），以前简称COS，现在简称CEP； ASMF/EDMF：活性成分档案/欧洲药物主文件（Active Substance Master file/European Drug Master File）； EDQM：欧洲药品质量管理局（European Directorate for the Quality of Medicine）；

2、CEP/COS申请根据欧盟有关指令，任何希望在欧洲共同体市场上市的人用药品（指制剂药品）必须通过不同的程序（成员国程序、互认程序、非集中审评、集中程序）向有关主管当局（成员国或EMA）提出药品上市许可申请（Marketing Authorization Application，简称MAA），经过审查评价后获得上市许可（Marketing Authorisation ,简称MA）后才能够合法上市。 MAA审评中有关原料药的信息可通过三种形式提供：

（1）直接包含在MAA的申请文件中 原料药信息必须全部在MAA文件中公开，以供审查和评价。因此当MA申请人和原料药供应商不是同一人、而原料药供应商又不愿意将原料药的某些有价值信息披露给MA申请人时，这种方式就不适用。

（2）通过EDMF程序 EDMF程序是原料药供应商以一个独立的欧洲药物主文件（European Drug Master File,简称EDMF）将原料药的质量信息直接提供给当局，用以支持某一个MAA的评审。 EDMF程序的缺点是，当多个制剂产品的MAA都使用同一个原料药供应商时，原料药供应商必须向每一个用户提供不同要求的信息，而不同药管当局都要对同一个供应商的同一原料药各评审一遍，这无论对工业界还是对管制当局都是一种负担和资源的浪费。这种情况，对于那些有统一欧洲药典标准的原料药同样存在。为此，欧洲委员会通过决议，指定由欧洲药典委员会分立出“欧洲药品质量管理局”（European Directorate for the Quality of Medicine, EDQM，一译“欧洲药品质量理事会”）,建立新的程序以解决这个难题，此即CEP程序。

（3）CEP程序 法规依据： 1998年，根据《公众健康委员会决议》（AP-CSP（99）4号），由“欧洲药品质量管理局”（EDQM），对于已经收载到《欧洲药典（EP）》的原料药启动了一个独立的质量评价程序，即“欧洲药典适用性认证”（Certification of Suitability to Monograph of European Pharmacopoeia,早期简称COS，现称CEP），对于通过认证的原料药，将授予一个“欧洲药典适用性**”，即CEP**。如果拟上市的药品中使用的原料药已获得CEP，上市许可申请（MAA）可直接使用该**信息替代CTD格式中的原料药资料部分。

认证内容： CEP认证分两部分工作：申请文件评审和生产现场的符合性检查。 申请文件评审的核心是《欧洲药典》能否适用于申请产品的质量控制。 现场检查的核心是两个符合：现场实际情况与申请文件符合；产品的生产与欧洲原料药的GMP（即ICH Q7 GMP）要求符合。 现场检查不是所有产品签发**的充要条件，但申请人必须承诺无论是**前或**后都愿意接受现场检查。现场检查通常是高风险产品**发放的前提条件。

申请人资格： 全世界的原料药生产商或其代理商均可以作为CEP**的申请人和**持有人。 拟申请药品的资格： 收载于《欧洲药典》的非专利保护的原料药和辅料均可申请CEP。

二、项目目标

1. CEP申请文件的制作及CEP**获得， 包括CEP新申请，变更（药典升级）和更新；

2. 以提交的申请文件、欧洲原料药GMP法规（ICH Q7 GMP）及欧盟其它GMP相关要求和指南为标准，指导和带领客户进行生产现场GMP“软”、“硬”件的整改与完善，帮助客户全面做好EDQM的“现场符合性检查”的各项准备工作,最终通过现场检查。

三、服务内容

1、现场考察，了解现状      

（1）了解客户关于CEP申请工作的政策、计划、目标与要求；        

（2）了解申请文件所需要的信息的具备情况；        

（3）了解GMP的“软、硬件”符合情况；        

（4）根据现场考察，做出客观评估，给出评估结论；        

（5）结合企业实际，提出总体安排意见，讨论确定**申请项目的政策和策略。

2、申请文件制作      

（1）根据总体安排意见及已确定的政策和策略，提出具体的项目工作任务列表。        （2）提供中文申请文件的编写大纲。        

（3）对客户基础资料的准备人员进行培训，包括：EDQM介绍；原料药的CEP申请；CEP编写大纲培训(怎样准备CEP申请文件的基础材料)。        

（4）关键与困难信息资料的准备策略。        

（5）指导或提供必要的实验方案。        

（6）对客户提供的中文基础资料进行审核与确认。        

（7）按照客户提供的基础材料，编写制作英文的主体申请文件（M3）。        

（8）负责撰写专家摘要报告（M2）和制作行政申请信息部分（M1）。        

（9）负责申请文件的递交和与欧洲药管当局的联络。      

（10）负责申请过程中欧洲药管当局对申请文件提出的问题做出补充和修正。

3、现场符合性检查

工作内容：         

a. 成立项目工作组，起草建立项目的工作任务列表；         

b. 全面了解申请产品的生产工艺、各生产步骤的物流性质、状态和物流量；         

c. 根据生产工艺、各生产步骤的物流性质、状态和物流量，审核工艺布局的GMP符合性及实际生产的合理性；         

d.全面了解申请产品本身、各种生产用物料和中间体的物质特性，结合各生产步骤的物流性质、状态和物流量，审核厂房设施、特别是厂房内表面及其附属小功能设施、设备器具、特别是关键设备和器具的GMP符合性、生产适用性和实用性；         

e. 结合了解到的申请产品的生产工艺、各生产步骤的物流性质、状态和物流量，申请产品本身、各种生产用物料和中间体的物质特性，全面审核已建立的GMP管理的文件体系和关键文件的完整性与合理性，包括管理规程、操作规程和各种标准文件等；         

f. 全面审核GMP体系的运行状况：按照管理规程、操作规程和各种标准文件，全面审核执行和落实情况，同时审核各种记录的GMP符合性；         

g.根据现场调查情况，与客户共同确定工作任务列表；         

h. 针对发现的问题和缺陷提出整改意见和方案，根据需要，执行2－4轮的“审计与整改”；    i. 重点专项审核与完善。QC的运行情况：样品管理与控制、数据管理与控制、仪器设备的验证/确认及预防性维护保养、分析方法验证/确认，关键操作SOP与记录等；关键生产步骤和关键设备的验证；关键设备、设施的预防性维护与保养；生产过程中的特别物料管理；年度质量回顾与变更、偏差处理。         

j. 根据实际需要提供培训，包括ICH Q7 GMP详解与实践运用；CEP申请的现场检查要求；EDQM现场检查程序及关键点；关键的验证；迎检培训；实际需要的其他专题培训。         

k. 特殊规程建立、验证方案提供及其实施指导；         

l. 提供专家及技术人员进行的联合“模拟预检”，并提出整改意见。      

m. 指导填写现场检查所必须的工厂主文件（Questionnaire/SMF）。        

n. 指导现场检查的组织和策划。        

o. 参与现场检查，提供技术翻译支持。        

p. 协助对检查结果中的缺陷“关闭”并回馈EDQM。

四、项目流程

CEP服务：

（1）CEP新申请

                               
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（2)CEP变更（含药典升级）和更新

                               
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五、公司优势

中国大陆地区CEP的推广者和代言人，曾帮助EDQM把CEP引入中国大陆并使其广泛得知和应用。公司成立至今，已获得CEP**N张，涉及产品数十种，其中包括化学合成，提取和发酵类产品，在CEP申请方面可谓是身经百战。与此同时，通过多年的合作与EDQM建立了极其良好的关系。

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