【时光机】生物药剂学和临床药代动力学.pdf(网盘分享）

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虽然书很老哈，分享这个资料之前我们先来了解些基本的概念哈

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1. 生物药剂学（biopharmaceutics）：是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。

2. 药物动力学（Pharmacokinetics）是将动力学原理应用于药物的一门边缘学科和交叉学科，即应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物及其它外源性物质在体内动态行为的变化规律

3. 吸收（Absorption）：药物从用药部位进入体循环的过程。

4. 分布（Distribution）：药物进入体循环后向各组织、器官或者体液转运的过程。

5. 代谢（Motabolism）:药物在吸收过程或进入体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程。

6. 排泄（Excretion）：药物或其代谢产物排出体外的过程。

7. 转运（transport）：药物的吸收、分布和排泄过程统称为转运。

8. 处置（disposition）：分布、代谢和排泄过程称为处置。

9. 消除（elimination）：代谢与排泄过程药物被清除，合称为消除。

10.首过效应(first pass effect) ：药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原型药物量减少的现象。

11.负荷剂量：多剂量给药时第一次给药的剂量。

12.表观分布容积(aparent volume of distribution):是指药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值。是描述药物在体内分布状况的重要参数。

13.肝提取率(extraction ratio,ER)：指药物在肝脏中一过性代谢比例。

14.肾清除率(renal clearance, Clr ):指肾在单位时间内完全清除所含药物的血浆体积数。

15.生物利用度(bioavailability,F)是指药物吸收进入体循环的速度与程度。

16.绝对生物利用度（absolute bioavailability，Fabs）是药物吸收进入体循环的量与给药剂量的比值。

17.相对生物利用度（relative bioavailability，Frel）是以非静脉途径给药的制剂为参比制剂获得的药物吸收进入体内的相对量。

18.治疗药物监测（TDM）是以药物动力学与药效动力学理论为指导，借助现代先进分析技术与电子计算机手段，通过对患者血液或者其他体液进行浓度监测，探讨临床给药过程中人体对药物吸收、分布、代谢和排泄的影响。

19.肾排泄率：反应肾排泄途径在药物总消除中所占的比率。

20.体内总清除率: Cl (total body clearence, TBCL)：指单位时间从体内消除的含药血浆体积。

21.物代谢(drug metabolism)也叫生物转化(biotransformation),指药物被吸收以后，在体内各种酶和体液环境的作用下发生的化学反应，导致药物化学结构发生改变的过程。

22.临床前药物动力学研究：是指通过动物体内外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物动力学参数，阐明药物吸收、分布、代谢和排泄过程及特点。

23.房室模型（compartment model）:把药物体内分布与消除速率相似的部分用隔室来表征。

24.单室模型：指药物进入体内后，能迅速在血液与各组织脏器之间达到动态平衡，即药物在全身各组织部位的转运速率是相同或是相似的。

25.平均稳态血药浓度：药物达稳态后在体内的血药浓度。

26.洗净期：生物利用度试验中两次试验周期之间的间隔。

27.第一相反应：是指脂溶性大的药物通过氧化、还原、和水解反应生成极性基团的反应。

28.第二相反应：是指含极性基团的药物或者代谢产物与机体内源性物质发生的结合反应。

29.蓄积系数(accumulation factor),是指稳态血药浓度与第一次给药后的血药浓度的比值，蓄积系数又叫蓄积因子或累积系数。

30.波动百分数（PF）：指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之差对稳态最大血药浓度或稳态最小血药浓度的百分数。

31.波动度（DF）：指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之差对平均稳态血药浓度的百分 数。

32.血脑屏障（BBB）：通过血液转运至脑组织的外来物质，脑组织对其有选择的摄取能力。

33.胎盘屏障（placental barrier）：胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，它能将母体与胎儿的血液分开。

34.肠肝循环(enterohepatic circulation )：经胆汁排入十二指肠的药物，可由小肠上皮细胞吸收，经门静脉返回到肝，重新进入全身循环；有些药物在肝细胞与葡萄糖醛酸等结合后排入胆汁中，随胆汁到达小肠，在肠道内被细菌的β-葡萄糖醛酸水解酶水解，成为原形药物，脂溶性增大，故在小肠中被重新吸收成为肝肠循环（enterohepatic cycle）

一、注射给药给药部位与吸收途径: 注射部位：静脉、肌肉、皮下、皮内、鞘内与关节腔等

1.静脉注射(IV): 不存在吸收，作用迅速，生物利用度高。

分为静脉推注和静脉输注（当药物半衰期很短或需要大容量给药时）。易产生药物性休克、过敏性反应等副作用，注射应缓慢进行。 制剂一般为水溶液、水醇溶液、混悬剂、乳剂等。

2.肌内注射（IM）: 简便安全，应用最广,有吸收过程。

肌肉组织内血管丰富，毛细血管壁是具有多孔的类脂质膜；浓度梯度和压力梯度，药物以扩散方式转运。； 分子量太大的药物通过淋巴途径吸收；药物吸收程度高，与静脉注射相当；注射容量一般为2～5ml,溶媒为水、复合溶剂或油；药物状态有溶液、乳浊液、混悬液；部位：臀大肌、臀中肌、上臂三角肌

二、影响注射给药吸收的因素

1.生理因素：  血流和淋巴液丰富的部位吸收快（促进血流速方法：按摩、热敷、运动）

2.药物理化性质： (1)药物分子量是主要影响因素：

(2)药物的油水分配系数和解离状态：(3)其他因素：对于混悬型和非水溶液注射剂，药物的溶解度可能成为影响吸收的主要因素。体液中的蛋白质等大分子可能与药物结合，使扩散通过生物膜的游离药物浓度降低。

3.剂型因素：药物释放速率：水溶液 >水混悬液 >油溶液 >O/W型乳剂 >W/O型乳剂>油混悬液 (1)溶液型注射剂： (2) 混悬型注射剂： (3)乳剂型注射剂：

三、口腔粘膜给药影响吸收的因素(1) 生理因素和剂型因素：

a.颊粘膜和舌下粘膜未角质化、面积大、厚度小b.舌下粘膜渗透性好，c.颊粘膜表面积大，渗透性较舌下粘膜差，d.粘膜下具有大量毛细血管汇总至颈内静脉，不具有肝首过效应。e.最大因素是唾液的冲洗作用f.吸收促进剂(2)药物本身的性质: 药物吸收以被动扩散为主。取决于脂溶性、解离度、分子量大小等。

四、影响药物经皮渗透的因素：

１.皮肤的渗透性：2.皮肤代谢作用：3.药物的理化性质4. 给药系统的性质

五、鼻粘膜给药的特点：

1、吸收速度与程度好：a.鼻粘膜极薄，渗透性能高，表面仅有一 层纤毛柱状上皮，药 物吸收有效面积大。b.鼻粘膜上皮细胞下有丰富的大而多孔的毛细血管和淋巴管。c.药物由鼻腔毛细血管直接进入体循环，可避开肝脏首过效应。

2. 影响吸收的因素：

(1) 生理因素：a.两种吸收途径：b.酶的降解： c.鼻纤毛的运动 (2)药物的理化性质和剂型因素：a.药物的脂溶性和解离：b.药物的分子量和粒子大小：c.吸收促进剂与多肽蛋白质类药物的吸收。

六、肺部给药有利于药物吸收的因素：肺泡面积大；肺泡细胞间隙毛细血管丰富；肺泡腔至毛细血管腔的转运距离小。

七、影响吸收因素   1.药物粒子在气道中的沉积:  2.生理因素:   气管壁纤毛运动使药物排出。肺首过效应：  3.药物的理化性质: 药物扩散以被动为主，药物的脂溶性大小影响吸收。

八、表观分布容积v的意义: 根据V计算期望药物浓度所需的给药量；根据V大小评估药物分布特征

九、影响分布的因素

1、组织器官血流量的影响:

2、血管通透性: 1）透过性强: 2）不同脏器毛细血管透过性显著不同:3）药物透过毛细血管的方式: 脂溶性药物－类脂途径（pKa值和油/水分配系数）

3、药物与血浆蛋白结合能力:

A.蛋白结合与体内分布: 只有游离药物才能转运，才能被代谢和排泄。

B.血浆蛋白结合常数K：K为血浆蛋白结合常数，K值越大，药物与蛋白质结合能力越强。

C.血浆蛋白结合率β：指与蛋白质结合的药物浓度占血浆中全部药物的比例

十、药物向淋巴管的转运的两个屏障：血管壁和淋巴管壁。  毛细血管的通透性是转运的限速因素。

十一、影响药物代谢的因素：剂型因素、生理因素

一）、剂型因素：1.药物的理化性质：2.给药途径对药物代谢的影响3.给药剂量和剂型：

4药物光学异构特性对代谢的影响5、合并用药对药物代谢的影响

二）生理因素对药物代谢的影响: 1.年龄: 2.性别: 3.种族差异和个体差异:4.饮食:

十二、药物的排泄的过程  一）肾小球滤过:

二）肾小管主动分泌:属主动转运，具有以下特点：1.需要载体、需要能量、低浓度到高浓度等。2.具有饱和现象，存在竞争抑制作用3.血浆蛋白结合率一般不影响主动分泌速度。

三）肾小管的重吸收: 分为主动重吸收和被动重吸收，药物是被动重吸收

1.影响药物被动吸收的因素1) 药物的脂溶性(2) 尿pH值(3)尿量   

肾清除率 定量描述肾对不同药物的清除能力。

十三、药物自胆汁排泄，是药物肾外排泄的主要途径。

1.药物自胆汁排泄过程:对于胆汁/血浆浓度高的药物，胆汁排泄是其重要排泄途径。

2.药物胆汁排泄特点：以主动分泌为主，也有被动扩散过程。

十四．肠肝循环   药物→肝脏→胆囊→小肠→肝脏      有肠肝循环的药物：这些药物多数以葡萄糖醛酸结合物排泄

十五、肠肝循环的意义：使药物的半衰期延长，与药物的不良反应关系密切。具有双峰现象。

十六、隔室是以速度论的观点划分的，即以药物分布的速度来划分，具有抽象意义而不具解剖学的意义。

十七、体内非线性药物动力学过程具有以下特点：1.药物消除速率符合Michaelis-Menten方程，即低剂量（低浓度）时为一级动力学，高剂量（高浓度）为零级动力学；2.药物消除半衰期随剂量增加而延长。3.血药浓度、AUC与剂量不成正比。4.其它药物可竞争酶或载体系统，影响药物的动力学过程。5、药物代谢物的组成、比例可因剂量改变而变化。

十八、产生非线性药物动力学的原因：有些药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄任一过程涉及酶和载体的饱和性，出现非线性药物动力学。又称为容量限制动力学。主要表现为药物动力学参数随剂量不同而改变。

引起非线性药物动力学的原因：代谢酶和载体系统的饱和性，主要表现：

a.药物代谢过程中酶代谢达饱和。b.药物吸收、排泄中载体转运达饱和。

c.药物分布时与血浆组织蛋白结合达饱和。d.酶诱导及代谢产物抑制

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