关于药物再定位的一点思考

                               
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近年来，由于化学药物的研发速度趋于缓慢，同时研发成本不断增加。尽管制药企业在新药研发商的投入一直在加大，但每年获得批准上市的新药品种数量总体上呈减少趋势。药物再定位具有低风险、高回报特点，于是各大制药公司纷纷将目光投向药物再定位的研发模式，希望在降低研发成本的同时，实现低风险、高收益。               

        药物再定位，顾名思义，是指开发已有药物或活性化合物在新适应症上的应用[1]。近年来，由于化学药物的研发速度趋于缓慢，同时研发成本不断增加。由图1可以看出，尽管制药企业在新药研发商的投入一直在加大，但每年获得批准上市的新药品种数量总体上呈减少趋势[2]。在这种情况下，各大制药公司纷纷将目光投向药物再定位的研发模式，希望在降低研发成本的同时，实现低风险、高收益的目的。

                               
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        图1 今年新药研发投入与产出比

        从模式上，药物研发可分为以下几种方式：新化学实体的研发、生物制品的研发、仿制药的开发、已有品种的改造、小市场药物的研发以及药物再定位。相比之前几种传统的药物研发模式，药物再定位具有低风险，高回报的优势。从图2中可以看出，新化学实体的研发、生物制品的研发、仿制药的开发、已有品种的改造几种研发模式，随着风险的逐渐降低，其回报率也逐渐下降。小市场药物则明显存在风险大、收益低的劣势。而药物再定位的回报率仅次于新化学实体的研发，同时风险最低。

                               
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        图2 各种药物研发模式的风险与回报

对于药物再定位具有低风险、高回报特点的原因有下图可以看出（图3）。从图中不难发现，与开发新化学实体的方案相比较，由于药物再定位是对已有药物或活性分子的开发，从而省略了先导化合物的发现与优化、药物吸收、分布、代谢、排泄和毒性方面的研究，并可能缩短临床研究的时间，其研究成本大大降低，同时也缩短了药物开发周期，真正做到了低风险、高回报。由此可见，药物再定位的研发模式对于制药企业，尤其是中小型企业，具有极大的优势。

                               
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        图3 药物研发周期对比

尽管药物再定位的研发模式具有明显的优点，但在实际操作过程中仍然要面临一些困难与挑战。

        首先是对于再定位药物的选择。目前寻找再定位药物主要通过两种途径：已知药物，发现新的作用靶点；已知作用机理，发现新的适应症。前一种途径在对沙利度胺(反应停)的开发过程中的到了很好的体现。随着新靶点的发现，沙利度胺在抗病毒、抗肿瘤方面的作用不断被进一步开发。而通过后一种途径成功实现药物再定位的著名案例就是西地那非（伟哥）。

        此外，对于市场的把握，在药物再定位过程中也是要优先被考虑的。一方面是对于新的适应症，现有市场是否有足够的需求。另一方面也要预测在药物上市后，市场是否能够快速增长。在这方面，辉瑞的研发人员和决策者在对西地那非的开发中就体现出了优秀的预见性。西地那非的上市，不仅开创了口服药物治疗男性性功能障碍的先河，此后市场需求的快速增长也出乎人们的预料。2003年，西地那非在全球的年销售额达到18.8亿美元最高点。

        尽管药物再定位的模式可以缩短研发周期并减小其中的风险，但在进入临床研究阶段后，药物候选物仍然会面诸多挑战。如：针对新的适应症可能需要重新设计临床实验方案，对于药物毒性及体内代谢性质也会出现新的要求。

        另外，再定位药物会有潜在的知识产权问题。在这方面，再定位药物所面临的挑战甚至高于新化学实体药物的研发。通常存在两种情况：一种是此化合物的新适应症已包含在已有专利中，另一种情况就是化合物专利已经到期。对于前一种情况，可以通过购买专利或获得许可的方式得到专利的独家使用权。而对于后一种情况，则有几种不同的应对方式。如再定位公司可以通过申请新用途专利，来保护产品避免同类竞争。再定位公司还可以通过开发新的配方、剂型或者以复方制剂的方式重新申请专利保护。

        在对公司现有品种和在研药物进行再定位时，研发人员还可能会面临公司内部的压力。如对于度洛西汀（duloxetine）治疗重症尿失禁（SUI）的研究中，礼来公司的研发人员就承受了巨大的压力。由于当时的医学理论认为SUI属于生理功能型疾病，无法通过药物治疗只能通过物理疗法或使用成人纸尿裤等方式加以治疗和缓解。因此度洛西汀在开发过程中一直存在争议。最终，临床试验的结果证实了研发人员的观点，也使得度洛西汀成功上市。

        综上所述，药物再定位的研发模式为制药企业提供了一条低风险、高收益的研发捷径。同时，药物再定位也对研发人员和企业决策者们提出了更高的要求。首先，要求研发人员具有较强的信息搜集和整理能力，随时关注新药研发动态，对于各种撤市及研发中断的药物及候选物情报进行搜集加工和整理。其次，要求研发人员具更复杂的知识结构和敏锐的洞察力，能够从上述整理的信息中成功寻找到药物再定位的机会。此外，也要求决策者们能够随时掌握目前药物市场的最新动态，同时具有较高的预见性，能够准确把握市场走向。

最终不难看出，信息的搜集、加工与整理，无论是药物研发动态还是市场动向，是新药再定位能否成功的关键因素。在信息时代，即使对于化学制药这样的传统行业，在信息搜集、整理方面的优势，同样可以延伸成为企业的核心竞争力。

参考文献

[1] Sleigh S.H., Barton C.L., Pharm. Med. 2010, 24 (3), 151–159

        [2] https://theconversation.com/why- ... ng-the-market-22315