2018年度一致性评价研制/生产现场检查报告--核查中心发布

核查中心2018年度仿制药质量和疗效一致性评价药学研制/生产现场检查报告

按照国家局的工作部署，核查中心根据《药品注册管理办法》《药品注册现场核查管理办法》、《总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》（2017年第100号）等法规文件的要求，组织开展仿制药质量和疗效一致性评价的药学研制和生产现场有因检查工作。

一、检查基本情况

2018年，共接收一致性评价药学研制/生产现场检查任务114个，全部完成了现场检查，共派出109个检查组593人次，共对85家生产企业及31家受委托研究单位进行检查，涉及72种药品（按通用名计），143个品规（按受理号计）。具体情况分析如下：

（一）检查任务分布情况

114个检查任务涉及全国20个省市，其中江苏、山东、四川、广东、浙江、上海6省市占总任务量的70%。

接受一致性检查企业各省分布情况

（二）品种情况

在114个检查任务中，属于国家局公布的仿制药质量和疗效一致性评价289个品种目录的有61个，占54%。

检查涉及的剂型中，片剂、硬胶囊剂、散剂、颗粒剂、软胶囊剂，片剂最为常见，占71%；其中有1个为一致性评价品种所用原料药的检查。

二、检查结果分析

经对114个检查任务及现场检查报告分析，2018年接受现场检查的一致性评价工作情况如下：

（一）一致性评价药学研制、生产情况分析

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动态生产情况分析

114个检查任务中，有102个根据审评需要进行了动态生产检查（占89%）。企业均完成了动态生产。

现场生产检查动态生产情况

生产及工艺验证情况分析

（1）一致性评价样品生产情况

经统计，85%以上的企业进行过4批次以上的样品试制，其中生产批次在6-9批的情况占比最多。

一致性评价样品生产批次分布情况

（2）一致性评价工艺验证情况

接受现场检查的一致性评价产品，大部分已在检查前完成了工艺验证。114品种（143个品规）中，仅5个品种（6个品规）在现场检查前未完成工艺验证。

一致性评价工艺验证完成情况（按品规计）

另外，有36个品规的产品从研究到现场检查期间进行了2次以上的工艺验证，再验证的原因主要包括各类变更及补充研究。

（3）工艺验证批量

经统计，目前约40%一致性评价品种工艺验证批量在10-30万个制剂单位范围内。

一致性评价样品最大验证批量情况

（4）BE批样品生产情况

经统计，约67%的BE样品为工艺验证批产品，约18%的BE样品为工艺验证前的试制批次。

BE样品生产情况

另外，统计显示95%以上的BE批产品批量与工艺验证批保持一致，仅4个品种的BE批批量小于后期工艺验证或工艺再验证的批量。

BE批产品批量与工艺验证批量比较

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参比制剂情况分析

检查结果显示，企业基本能按照国家局公布的参比制剂目录购买参比制剂，购买批次最少为1批，最多为11批（以规格计），多数为2-6批，其中82.2%的企业购买了3批及以上参比制剂，购买批次数量分布见下图。

参比制剂批次数量分布

多数企业通过数种途径购买参比制剂，主要途径包括一次性进口、代理商购买，还存在企业直接购买（购自药房、医院等）、个人购买、赠送等途径。企业对参比制剂的管理总体较为规范。

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质量控制实验室管理情况分析

在114个检查任务中，原辅包、中间产品和成品的检验基本由企业的质量控制部门完成，质量控制部门基本能按照GMP要求进行质量管理，但仍存在原辅包入厂未按标准进行检验，检验操作及记录不规范等问题。

产品前期的关键质量属性研究包括质量标准的建立、方法学验证、体外溶出曲线对比研究、稳定性研究等内容部分由企业委托研发单位或者由企业中的研发部门完成，但相当数量的研发单位或部门未能建立足够有效的质量管理体系。

随着数据可靠性要求的提高，企业对于计算机化系统的管理也不断加强，色谱系统基本实施了权限管理，并开启审计追踪；对于UV、IR、AAS等检测仪器，大部分企业也已开始将其纳入计算机化系统管理，开启审计追踪功能。

（二）抽样情况分析

114个现场检查任务中，有105个进行了抽样，累计抽样435批次，其中有16个同时对1-3批参比制剂进行了抽样。所抽取样品按要求封存于企业。

三、发现的问题

（一）不符合药品GMP要求或存在违法违规行为

检查发现有6个企业存在严重缺陷或违法违规行为（占总任务的5%），包括与药品GMP要求有严重偏离，不符合药品GMP要求；未经批准即按变更后的处方工艺进行生产并上市销售。对于以上问题，核查中心均函报药品监管司处理。

（二）缺陷分析

114个检查任务发现缺陷1137项（平均每家企业10项缺陷），其中严重缺陷3项，主要缺陷69项，一般缺陷1065项。

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缺陷分布情况

对提出的GMP条款按章节进行分析，在质量控制与质量保证部分发现的缺陷最多，占全部缺陷的24.4%；其次是文件管理，占比18.9%；再次是确认与验证，占比8.7%。在计算机化系统附录、确认与验证附录、取样附录方面，也发现一定数量的缺陷，占比分别为3.0%、2.1%、0.4%，占总量的5.5%。此外，有11.7%的缺陷为研发阶段存在的问题。

一致性评价现场检查缺陷项目分布情况

对提出GMP缺陷的条款进行分析，出现频次排名前10的条款进行统计，缺陷不符合最多的条款是第223条（药品检验），其次是第170条（工艺规程），排第三位的是第175条（批生产记录），第四位的是第159条（记录），第五位的是第227条（标准品或对照品管理）。出现频次排名前10的条款（共12条）占全部GMP缺陷的32.5%。

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严重缺陷分析

检查发现的3项严重缺陷分布在两家企业，严重缺陷涉及未按照批准的注册工艺生产，文件和记录真实性问题，工艺验证样品现场检测结果不合格。

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主要缺陷分析

检查发现有40个检查任务存在主要缺陷（占总任务的35%），共69项。其中，25个检查任务整改后经审核、技术会审后认为符合要求（占总任务的22%）；有15个任务经技术会审讨论后认为整改不到位或提供了整改计划尚未实施（占总任务的13%），核查中心向企业发出告诫信，告诫信的主要内容包括：（1）工艺验证未完成；（2）数据管理问题，OOS调查不深入，多次重复检测；（3）委托研究单位的存在质量管理问题等。

主要缺陷分布

其中确认与验证、质量控制与质量保证出现的频次最高，均为12项。质量控制与质量保证方面，7项涉及偏差处理，其余缺陷分布在变更管理、方法学验证、实验室仪器等方面。确认与验证方面， 7项涉及工艺验证，4项涉及清洁验证，3项涉及厂房和设备验证，2项涉及检验方法学验证。主要缺陷出现频次第三的是文件管理，共8项。

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一般缺陷分析

检查发现的1065项一般缺陷占比最多的条款仍属质量控制与质量保证、文件管理，：

一般缺陷分布

（1）质量控制与质量保证

质量控制与质量保证方面有266项缺陷，其中出现最多的条款是不符合GMP第223条、227条、250条。

序号	缺陷条款	缺陷内容	出现次数	百分比
1	223	检验记录内容不全，记录不规范	71	26.7%
2	227	标准品或对照品的管理不符合要求	27	10.2%
3	250	偏差调查不彻底，纠正预防措施不到位	25	9.4%

质量控制与质量保证方面一般缺陷项目

（2）文件管理

文件管理方面有208项缺陷，其中出现最多的条款是不符合GMP第170条、175条、159条。

序号	缺陷项目	缺陷内容	出现次数	百分比
1	170	工艺规程制定不合理，内容不完善	41	19.7%
2	175	部分批生产记录内容不全，缺少关键工艺参数和生产过程控制记录	34	16.3%
3	159	质量保证、生产质量控制等活动记录内容不完整，难以追溯	33	15.9%

文件管理方面一般缺陷项目

                               
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