药群论坛»论坛 › 药群专栏 › 原创专栏 › 我眼中的药品研发以及临床项目运营

查看: 1206|回复: 3

我眼中的药品研发以及临床项目运营

[复制链接]

电梯直达

楼主

xiaoxiao 发表于 2019-7-11 21:22:07 | 只看该作者回帖奖励

|倒序浏览 |阅读模式

马上注册，结交更多好友，享用更多功能，让你轻松玩转社区

您需要登录才可以下载或查看，没有帐号？立即注册

我眼中的药品研发以及临床项目运营
作者：高鹍

1522387578-JLXFbTKnmH.jpg (110.22 KB, 下载次数: 0)

下载附件

2019-7-11 09:21 PM 上传

作者简单简介：高鹍，2018级清华大学医学院公共卫生专业高级健康管理与转化医学方向在读硕士研究生，泊诺(天津）创新医药研究有限公司（青松华药旗下创新药研发平台）临床项目部负责人，曾从事制剂研发及注册工作多年，目前主要研究方向：药物临床研究、上市后药物流行病学。

-------------------------------------------------------

前言：药研漫漫十几载，上市若儿初长成。一个化合物从发现药效到上市，经历药学、非临床与临床三个领域的螺旋循环的研究，面对着九死一生的风险，汇聚了无数科研工作者的心血。我有时候会觉得，药品研发就像在拉扯着一个孩子，通过一次次大大小小的考试，等到拿到批件的那天，才是属于他交杂泪水与汗水的**礼，而那厚厚的申报材料，是这个孩子漫长而浪漫的成长日记。依稀记得我刚入行的时候，研发经理问我评价好药的标准是什么？当时我回答不出，他简单地回答到：安全、有效、质量可控。

当时的我并不理解这几句话的含义，但是现在觉得简直精辟。ICH用了Q、E、S、M四大系列指导原则正式诠释了这三个词的含义，同时也揭示了药品研发中药学、非临床研究与临床研究三大模块的关系。今天我主要想探讨的是作为申办方视角下的临床试验运营思考，但了解制剂研发产业链中的三大宏观领域的关系，还是有助于做好临床试验中申办方的工作的。

一、药品研发产业链的药学、非临床研究、临床研究之间的关系

1. 药品研发中的药学研究是什么？

ICH系列指导原则中的Q系列，主要讲述的是药学研究方面的指导原则。Q是英文Quality的缩写，代表着质量，也代表着好药的重要指标——质量可控。药品是一种具有治疗作用的商品，其本质属性除了要求它有药效，还要求它能稳定地生产质量一致的产品。

因此，质量研究并不只是说研究化验方法的范畴，它其实是整个药品生产控制策略的研究，其中包括原料药合成、辅料及包装材料生产、制剂生产三个领域，而且每个领域都包含生产研究和质量控制研究，同时还包括整个生产体系的管理。现在，QbD（质量源于设计）的研究思维及PAT（过程分析技术）引入药品生产领域，把药物分析技术当做眼睛，去检验生产体系每个阶段的过程质量，而真正决定药品质量的，是生产的每个环节中的工艺参数控制。我们强调除了分析方法开发及验证的精准性，更要强调生产工艺的摸索、生产体系的控制对质量的贡献。值得一提的是，ICH Q系列指导原则，也鼓励将新的统计学方法引入生产管控体系，从而让药品开发从以前的试错法逐步进入系统管理体系。

2. 药品研发中非临床研究是什么？

ICH系列指导原则中的S系列，主要讲述的是非临床研究方面的指导原则。S是英文Safety的缩写，代表着安全性。其实这里想解释一些问题，什么是非临床?安全性和非临床是什么关系？非临床首先是针对临床说的，临床研究的研究对象是人，因此非临床的研究对象就是非人的生命体。小到病毒、细菌、细胞，大到哺乳动物，都可以是非临床研究的对象。安全性是这个阶段研究的主角，但这个阶段也会关注药物的有效性，其主要内容从一开始的药效筛选、到后来的毒性试验、再到后来的ADME（吸收、分布、代谢、排泄），秉承着发现有效物质，探索其药理作用机制，了解毒性特征，再深挖其在生物体内的动力学特征，充分的动物学研究资料，才是FIH（首次人类研究）的前提。动物的药代动力学曲线与人类的药代动力学曲线存在着一定的关系，可以利用外推法预测，从而更好地设计FIH研究，毒性研究能够为后续人体研究的安全性提供信息。即便进入人体试验阶段，例如抗生素的临床研究前期阶段，仍需要体外抗菌试验（MIC/MBC法）评价其药效。

3. 药品研发中的临床研究是什么？

ICH系列指导原则中的E系列，主要讲述临床研究方面的指导原则。E是英文Efficacy的缩写，代表着有效性。临床研究是药物真正用于人体之后的研究，其实这部分研究才是伴随着药品生命周期的全部，而且除了考察药物的有效性，真正在人群中应用的安全性（PV药物警戒）也是主角，这也说明了安全性和有效性是交织的。药品临床研究主要分为I、II、III、IV期四个分段，其中上市前主要是I~III期临床。

I期临床主要是临床药理学研究，第一部分是剂量探索试验，通过安全性指标探索给药安全剂量范围；第二部分是药代动力学研究，观察安全剂量范围内不同剂量下的血药浓度变化情况，从而推测其药物吸收、分布、代谢、排泄情况（另外也可以通过其他方法研究，前提符合伦理）；第三部分是药效动力学研究，探索药物在服用后，相关Bio-marker（生物标志物）的变化推测，药物在人体内发挥药效的特点。II期临床主要是探索性临床阶段，从该阶段开始真正的人群试验，这个阶段通过小规模人群的安慰剂对照优效研究，探索其在人体中的初步疗效，有的产品会再进行量效的探索，随着定量药理学的发展，一些产品的量效反应逐步移入了I期临床研究阶段，通过PKPD联合研究进行，而在II期阶段通过多规格产品与安慰剂的对比研究来同时考察。III期临床主要是验证性临床阶段，在一个具有统计学意义的人群规模上探索其药效的可接受性，III期阶段的研究通常会设计两个研究，一个是较大规模的人群条件下的安慰剂优效研究，一个是阳性对照药的非劣效研究（当然也有设计成等效、优效研究)，部分试验会安排**（群体药代动力学试验）。根据ICH E8指导原则的要求，临床试验的设计也要秉承着QbD的思路，按照回答问题的角度灵活设计，并没有明确的分割，前文只是常规意义界限的介绍。IV期临床是针对药物上市后，在大规模人群使用过程中的安全性、有效性的观察性研究。另外，还有上市后药物流行病学研究、真实世界研究、注册登记研究相关的研究，这些研究可以应用在罕见病药物的注册研究，以及药物上市后安全性观察、新适应症开发。

从FIH（首次人体试验）开始，到产品退市，这漫长的过程中都要伴随着药物警戒的工作，这个就是以观察药物安全性为主的工作，世界各国也会为此立法并出台相关政策，保证用药安全。

4. 药学、非临床、临床之间的关系如何？

实际药物开发过程中，药效探索是最初始的步骤，也就是非临床研究，发现活性分子之后，会进入药学研究阶段，药学研究也会分小试研究、中试验研究和生产研究三个阶段。其中小试阶段可以和动物药理、毒理等先期非临床工作平行研究，中试研究可以和动物药代等中后期非临床研究一同研究。初期的生产研究可以伴随着I期临床研究，随着后期剂量逐步确定，生产研究规模逐步接近商业批，其产品可以逐步应用于II期临床。等真正进入III期临床的产品，要求是符合商业批规模的产品。所以说三种研究阶段是平行进行且相互交织、相互印证的过程。药品研发管理人员应有足够多的知识和经验去判断不同阶段的研发风险，从而制定科学的研究计划。当然，相关领域专家的智慧和劳动。

安全、有效、质量可控。其中药物的安全性和有效性是一把双刃剑，目前药物主要是依靠干预生物靶点起效，它在解决主要问题的同时，势必会产生其他相关的作用，一些非预期的药效，我们称为不良反应。随着药物警戒学科的发展，我们对药物安全性的探索已经做到全生命周期管理，我们努力保证其有效性不受损失（例如抗生素耐药），也在努力控制药害事件发生（例如沙利度胺海豹儿事件）。质量可控是保证市场流通产品的质量均一、稳定，其也会影响药物的安全性，例如近期缬沙坦发现基因毒性杂质问题。不过说到此，还是呼吁一下我国药学研究在狠抓杂质谱研究的同时，应该引导产业将资金和精力投入到工业药剂学的发展中，毕竟药品是生产出来的，而不是检验出来的。

二、作为申办方，我们应该如何运作临床研究

作为申办方的临床项目经理，行业里眼中的金主爸爸，看似无所不能，其实就是蜻蜓点水，只能在幻想中做到八面玲珑。人类面对的疾病庞大复杂，对应的药物更是五花八门，我们的老板立项的时候并不会考虑项目经理是否具备相应科室经验。所以，如何解决自身知识结构的局限性和公司老板开发药物野心的无限性之间的矛盾，才是甲方临床项目经理迫切需要解决的问题。

作为甲方的临床项目经理，其最主要的任务是在有限的时间和预算内，迅速找到合适的资源，并设计合适的方案和计划，把临床研究推动到目标终点。所以，已有的知识可以帮助你提高效率，而真正决定你能否成功的，还是项目经理检索信息以及快速学习能力，更重要的是与人打交道能力。做过项目经理的人都会感叹，科学问题往往并不是最难，而最难的一个是人，一个是钱。

我作为项目经理在解决临床项目运作的时候，喜欢分为三步法来进行工作，分别是读懂你的药、学懂你的适应症、搞懂你的临床研究。谨以此抛砖引玉，期待更多甲方同行加入讨论，下面我分别进行深入地观点陈述。

1. 读懂你的药

我们做的是药物临床试验，虽然试验对象是人体，而研究的核心是我们的药物分子及其对应的制剂产品。如果我们连自己研究的药物都做不到足够了解，我们后期是无法和PI及相关供应商交流的。其实检验一个项目经理是否优秀的标准，就是他能否自己编纂一份合适的研究者手册，或者能够简明扼要地谈情这个药物的重点信息。

我们都没有**眼，无法一眼看穿药物分子结构背后隐藏的所有信息，因此，我们首先需要借助药物注册资料来学习我们的药物。作为甲方，也就是药厂一方，当药物步入到了临床研究的阶段，其往往已经完成了IND注册申请（临床批件申请）。这时候，公司往往已经有非常全面的药学资料及非临床资料，部分产品还会有完整的国外临床资料，这些资料都是我们在国内开展临床研究之前的重要内容。另外，一些新的信息仍需要文献支持，这个后面会继续讨论。

1.1 药学研究资料解读

对于临床研究这个角度，药学研究的内容可以了解得不那么深入，因为我们并不需要设计工艺研究、包装及稳定性研究，只需要确认其在GMP条件下生产、有CoA即可。话说的没错，但药学研究资料里仍需要有很多注意的内容，下面谈一下我的经验。

药物基本信息：包括药物名称、化学结构、制剂处方组成、规格、包装规格、稳定性信息。关注这些主要是了解一个药物最最基本的情况，方便后期填写相应文件时候使用。其中，了解制剂处方组成还有一个重要的因素，就是考虑动物源辅料的生物安全性以及乳糖等辅料潜在的过敏性。了解包装规格及稳定性情况，主要是考虑试验药物运输及仓储的条件的选择。

药物的BCS分类：BCS分类是一些人容易忽略和混淆的，BCS分类主要是两个维度的指标，一个是溶解性一个是渗透性。BCS的溶解性不是传统各国药典对于溶解度的定义，而是指其产品最大规格是否能溶解于250ml生理范围pH溶剂中为判定，能溶为高溶解，反之为低溶解；其渗透性以绝对生物利用度＞85%为指标来定义为高渗，或者以Caco-2体外模型证明其渗透性，而不是单纯以lgP(油水分配系数）来判定。药物的高溶解性决定其具有快速释放的能力，而高渗透性决定其具有快速吸收的能力，这个指标在于通过体外溶出数据预测体内PK及BE时候有很大作用。例如BCS1类产品（高溶解度、高渗透性），其参比制剂和受试制剂溶出15分钟溶出度＞85%可以直接预测生物等效。BCS 3类产品（低溶解、高渗透），其参比制剂和受试制剂的溶出曲线相似因子f2若＞50，其体内BE的概率很大。对于低渗透性产品而言，其体外溶出与体内吸收没有绝对的预测关系，因此对于低渗透性产品而言，预示其开发难度很大。

固体制剂的体外溶出情况：固体制剂体外溶出在一定程度上能够推测药物体内的行为。例如一些有机酸/碱类药物分子，它由于存在着电离平衡问题，会呈现pH溶解依赖性，即不同pH缓冲液中的药物溶解及溶出行为不同的现象。可以根据其溶解度-pH曲线推测其潜在的吸收部位。例如大部分药物会在胃部溶解且电离成离子态，而进入十二指肠变成分子态进而吸收。可以根据胃排空的时间，前期推测其可能的达峰时间。

药物的重点杂质情况：和临床息息相关的杂质有可能引起过敏的杂质（例如β内酰胺类药物的高聚物）、可能引起肝肾毒性的杂质（对乙酰氨基酚的杂质对氨基酚）、可能引起生殖毒性的杂质（例如基因毒杂质）。药物警戒主要观察的是药物分子本身潜在的安全性问题，而关注杂质是关注非药物分子本身的潜在安全性威胁。作为临床项目经理，需要前期足够了解研究药物的杂质谱信息，并了解到即将投入临床研究药品的杂质水平，以确保药物的安全性。

其实药学研究资料仍有许多信息与临床研究息息相关，但这个问题并非规范问题，而是一个经验问题，需要通过大量实践去摸索经验，从而提高自己的预判能力。

1.2 非临床研究资料解读

非临床研究资料其实是做临床研究前最重要的参考资料，考虑到国内临床现实，FIH（首次人体试验）的概率比较低，多数临床试验属于用于上市注册的桥接试验，因此，还会有国外已经实施过的临床研究资料。但是非临床研究资料的价值依旧很大。

非临床研究的内容主要分为动物药理学研究、毒理学研究、动物ADME（吸收、分布、代谢、排泄）研究，以及部分体外药效学研究等内容。非临床研究涉及学科广泛，且每个具体实验都有具体的范式，阅读难度很大。但按照ICH M4规范要求整理的CTD（药品注册通用技术文档）的设计，是能够满足项目经理的信息搜寻工作的。ICH M4规范的CTD资料是分为Overview（综述）、Summary（总结）、Report（报告及数据附件）三个层次的。如果不是专业审评人员审评试验设计及结果的话，完全可以通过Overview的信息了解产品的药理作用机制、毒理特征、ADME规律及部分体外药效学信息，而这些信息是设计临床试验方案时候最重要的参考信息。

非临床研究的结果具有一定的人体可及性，即可外推至人体，对于FIH（首次应用人体）至关重要，对于桥接试验，可作为一个重要佐证。例如一些需要通过解剖动物得到的试验结果，伦理原因无法得到人体数据，则相关数据是重要支撑，例如药物的分布研究、代谢研究等。

1.3 前期临床研究资料解读

国内FIH的几率不大，所以作为大部分的桥接试验，多数是中国健康人的PK、PD研究以及验证性临床研究，也是行业里俗称的I+III模式（不得不说国内最多的是仿制药的生物等效试验）。因为，源于国外的临床试验资料将会是重要的学习和参考资料,下面我分享下我的相关经验。

像非临床研究一样，ICH M4规范编制的CTD资料同样分为综述、总结和报告三个层次。对于这部分而言，我并不推荐先看综述和总结，因为那些是研究结果的陈述，而那些百分比的指标对于你在国内开展临床研究毫无价值。而恰恰不同临床分期的临床试验总结报告及统计分析报告才是你应该关注的重点。首先需要说明的是，在国内进行临床研究，不是对国外临床研究进行照搬照抄，而是用一个批判性的眼光看待原研产品的原始临床研究，提取有效信息，找到差距信息，进而制定后续的临床研究方案。

临床试验总结报告（CSR）的格式也是结构化的，首先是临床试验的综述，后面是相关方法的描述，最后是原始数据统计表格，附件是根据法规提交的重要的临床研究过程性文件复印件。研读报告的重点首先在于其综述的学习，要了解临床试验的目的、研究人群（入选排除标准）、研究方法、终点指标的确定、样本量计算方法、临床指标的统计分析方法等内容。其中对于I期临床研究，还应该重点关注PK、PD的检测生物标志物是什么？其生物样品的处理、保存、运输条件是什么？生物样品浓度测定方法是什么？采样点是如何设计的？其PKPD的相关参数是什么？

要把需要关注的信息做以摘录，方便后期随时查阅。学习完总结报告之后，可以关注到综述部分，临床综述部分除了展示申办方自行开展的临床研究之外，还会通过文献检索，提供一些国际上相关临床研究，对于相关综述的学习也会挖掘出新的突破，当然这个内容也是需要经验积累才能逐步体会到的。

另外需要格外注意的一点，就是CCSI（企业核心安全性信息）。按照现行PV（药物警戒法规），SAE和SUSAR的判定依据是根据研究者手册（IB）中规定的不良反应内容为依据的，因此，如果针对国外已经做过临床试验的研究来说，找全球总部索要最新版CCSI是用来制定国内研究者手册的重要内容。在关注临床总结报告的时候，关注下SUSAR、SAE、AE的发生率，并着重关心与药物有关的AE及其转归情况，对于预判即将开展的临床研究在安全性方面的风险有很大帮助。

1.4 文献及数据库信息

除了学习药品注册资料之外，必要的文献研究是必须的。从进口注册的工作角度看，原研注册资料交接过后的第一步工作就是差距分析，因此说明国外注册成功的资料并非适合我国现行法规体系。我们首先要抓取原研信息，目的是为了呈现给未来的研究者这个药物的现状，而后需要研究的是现行的法规体系的要求，才能和研究者讨论未来的临床研究如何进行。以下我对一些重要的参考文献资料谈一谈我的经验。

1.4.1 药品说明书

药品说明书是药品研究资料中最精华的部分，国际规范市场（欧、美、日）对于上市药品说明书要求信息披露非常详尽，且在其官网公布部分CTD资料的公开部分数据。这部分内容对于无法获得详细申报资料的情况是一个缓解。因为即因此便作为原研项目，我们也无法获得潜在阳性对照药的相关信息，因此通过这些信息的查询，能够获取更多的信息，从而更加有针对性的设计临床试验方案。

1.4.2 法规、指导原则

对于申办方发起的注册用临床研究，多数是新药上市申请的一部分。其临床研究多数情况下，中国官方CDE（国家药监局药品审评中心）是提供临床相关指导原则的。对于I期临床有具体的药代动力学研究指导原则、生物等效研究指导原则等，对于II、III期临床研究，CDE对于常见适应症已经分适应症提供了具体的临床研究指导原则。同时也可以参考FDA、EMA发布的具体适应症的临床研究产业指南。相关指南已经对所要做的临床研究的具体细节做出了最明确且有法律意义的规定。对于一些未形成指导原则的内容，CDE会以电子刊物的形式发表相关审评人员的最新观点，需要说明的是，电子刊物并没有法律强制力，但是审评员做审评结论的重要尺度之一。在做研究者手册的同时做好相关法规汇编，既方便了自己随时查阅，又为研究者提供了全面的权威参考。

1.4.3 研究文献（临床药理、临床研究、流行病学）

文献数据库也是在做药物研究的时候必不可少的研究环节。例如对于药物拟订适应症进行国内流行病学信息查询、研究药物及对照药物各自临床药理学特征、研究药物及对照药已开展临床研究情况、其各自上市后药物流行病学研究进展等信息都是非常重要的，这些信息弥补了注册研究因为经费限制导致的研究不足。同样也是后期临床试验设计的重要参考，可就相关文献调研结果写成综述，放入研究者手册用于参考。

1.4.4 临床相关数据库

临床研究相关数据库有很多是收费的，免费的可以参考CDE官网的临床试验公示平台。可以查询相关药品在国内的临床试验开展情况。这些信息对于后期有一定的参考作用。

综上所述，对于申办方的项目经理而言，对于药物信息的掌握是最重要的内容之一，因此，分享一些实用的经验可以帮助同仁。对比CRO的项目经理，后者更需要掌握的一个是项目管理工具，另外一个核心是GCP的相关要求，因为CRO的项目经理关注的核心是操盘临床项目的开展，而申办方项目经理的核心是临床试验方案的确认和相关供应商的遴选和管控。但，临床试验方案的确认除了只了解药物还是不够的，药物用于临床是为了治疗疾病。因此，相关疾病的诊疗、用药及疗效评价的内容也是与药物本身同等重要的。

申办方的临床项目经理无非是药学出身或者医学出身，我本人药学出身，对于药物信息的把握比较擅长，也许有的同仁是医师出身，非常了解疾病，而对药物信息无从下手。但是世界上人无完人，即便药学出身无法了解天下所有药物，医学出身无法了解世人所有疾患。临床试验用的医学信息同样是有迹可循的，下面我将为大家分享下关于临床试验医学信息部分的经验。

2. 临床试验中的医学信息

了解药物适应症的相关信息，最权威和快速的路径是查询国内外主流医师学会发布的相关疾病的诊疗原则、临床路径或者专家共识。这些文件会包括对于疾病的定义、诊断标准、以及规范的治疗方法的介绍。需要说明的是，各国相关文献会在一些细节方面存在差异，但并不影响你对疾病的了解。作为申办方的项目经理，你的任务是有足够的背景知识与研究者交流，而最终的诊断标准和受试者入排标准，是需要在方案讨论会上充分讨论之后确定的，必要时需要国家局上会征得审评员的认可。对于相关权威文献中出现的很多专业术语，若你已有足够丰富的医学知识，可自行理解，若有困难可参考国内权威的临床医学书籍做一注释，便于理解。

除此之外，还应该频繁拜访相关领域的专家进行面对面访谈，了解临床实际用药情况，以及国内患者的实际情况，以更好地评估后期开展临床试验中遇到的困难。有条件的，还应该咨询相关领域的临床试验研究者、审评员等专家进行深入的探讨。

在这个部分，其实最重要的一部分内容是PI及研究者的信息，因为真正开展临床研究的主力是临床医生，我们努力研究的产出是为了医生开展试验做前期的准备。PI及研究者的选择是临床试验项目成败的关键因素。在国内，除研究者个人能力影响试验结果之外，其个人影响力是推动产品临床获批及上市后产品推广等工作的重要因素。其经验可以简单总结为PI要选择德高望重有行业影响力和号召力的专家，而相关研究者要选择具有足够专业学识且踏实认真的临床医生，当然对于已有销售渠道的申办方而言，其自有渠道的研究者如果能入选临床试验，则会如虎添翼。

主PI的选择主要是靠行业影响力去选择，可以通过中华医学会相关学科分委会的名单、相关分科的权威医学组织领导团体名单、相关学科专家共识参编名单等资料里进行寻找。能纳入这些名单中的医生多为知名三甲医院的主任医师，其个人信息、简历及联系邮箱可以通过网站或者学术文献中查询。因为他们多为临床文献的通讯作者，可通过该渠道获取邮箱和对方取得联系。

研究医生的选择可以是多方面的，例如合作CRO的推荐、主PI的推举、临床研究文献/CDE临床公示平台提及的研究者都是获取的渠道来源，其相关信息亦可通过文献查询或者网站公开等方式查询。对于实在无法查询到的信息，可以通过其所在医院公布的出诊信息中获知相关时间，亲自拜访。

在做足充分的准备工作之后，后面开始真正的重点，临床研究设计和运作了。

3. 搞懂你的临床研究

3.1 临床方案设计

如果真谈到临床方案设计，可能一本教科书都未必讲得完。这里提到的临床方案设计，是作为申办方项目经理应该如何处理这个阶段工作的经验。最新版的ICH E8中强调，临床方案的设计最好是由申办方、研究者及相关参与方共同讨论一同设计的，这一点我非常认可，因为不同角色本来就存在着信息不对称，而真正讨论试验方案的过程才是真正融合形成共识的一个过程。临床试验方案的执笔我是赞同由医学写作人员来进行并且需要经过研究医生背景的人进行质控的。PI一般由于公务繁忙，他能够对方案提出建设性的意见，而没有足够的时间去管理方案中的具体细节，而那样的没有经过精雕细琢的方案往往在执行过程中发现根本无法执行，会产生非常多的方案违背、方案偏离，影响项目质量，或者不断修改方案报伦理委员会审批，造成项目效率低下。

我认为可以参考的一种做法是，将前期调研足够多的药物方面及疾病方法信息分类汇总，做成研究者手册，一方面分享给研究者了解项目背景（研究者手册可以做一个简化版综述以及一份详细版用于参考），另一方面将全部内容发给医学写作人员进行方案初稿撰写。初稿成稿之后，先征求下生物统计专家的意见，并完成质控之后，将初稿作为讨论内容与PI及相关研究者进行讨论，并根据讨论内容进行多轮修改。研究方案在初步确定时，可以申请国家局CDE沟通交流会，将方案提交国家局进行审核，待国家局也确认无误后，方可最终定稿走后续相关流程，启动项目。

其实在方案设计前后阶段，就应该开展并完成PI及研究基地遴选及供应商遴选工作，由于这部分内容相对独立，我放在后面的篇幅进行陈述。

3.2 PI及研究基地遴选

PI及研究医生的搜寻方法前文已经介绍，这里不再赘述。PI的遴选原则首先是其在行业里的影响力，同时要考虑PI承担项目的饱和度及同行评价，另外一个重要原则是PI对于产品的态度，要选择真正热爱待研产品的医生作为PI，因为兴趣才是最大的推动力，也是项目质量的重要保障。

研究基地的选择要主要考虑其临床研究机构的整体实力，例如是否接受过国家局的核查，其是否具有完备的GCP体系和质控体系，另外需要考虑的是机构运行的整体效率，尽量避开国内已经公认的慢启中心，最后需要考虑研究机构的项目饱和度以及内部人员是否容易沟通。若企业有客勤基础的话，可通过企业内部人员了解，也可以通过与CRO沟通了解更多内幕。换言之，这部分内容仍是需要积累和体会。

3.3 供应商遴选

临床试验的运营需要大量供应商参与，这和家庭装修类似，也分大包和小包。申办方根据自己的项目情况及FTE（全职员工）情况，自行选择大包或者小包，可以说各有利弊，但也事在人为。下面我简要介绍下挑选如下临床研究模块供应商时候的一些注意事项。

3.3.1 CRO

CRO在中国的作用不仅仅是临床监查服务那么简单，它更多地扮演者申办方临床项目操作阶段时候的大管家的角色。当一家申办方的临床部分FTE编制有限，而需要开展临床项目非常多的时候，CRO将会成为申办方在临床部分的延伸，与申办方重视药物信息和医学信息不同，CRO更加关注的是临床试验操作过程中的质量合规性。因此，挑选CRO的时候，要着重检查对方在GCP合规领域所做的努力。

在实战中联络CRO，要比联络PI及研究者容易很多。因为在中国这个行业如雨后春笋般发展起来，为了生存，各家CRO的BD人员使出浑身解数来接触申办方的项目经理。这里也想分享一些自己的体会，找CRO有时候就是为手里的项目找一个好的对象，并不是找那些看起来高富帅的，即国际名牌、上市公司的CRO，而是找真心善良的，即对项目认真负责的PM及CRA团队。大佬再牛和你见面高谈阔论，但真正遇到项目帮你解决问题的确是你的PM和CRA，因此，在遴选CRO的时候不要被大佬的高谈阔论迷惑，要看清事物的本质，下面分享下我的经验。

a. BD人员要具有足够的专业知识和经验与你沟通项目，在前期能够提供公司足够的资质文件及SOP供合规审计；

b. 招标阶段要求对方提供足够多的资料及文件，以期减少信息不对称，在签署保密协议后，可根据实际情况提供给对方药物及医学信息；

c. 招标面谈的时候，需要将注意力放在前期调研期间遇到的困难上，以考察对方实力；

d. 招标和跟标阶段最好要求后期会承接该项目的PM参加，并保持沟通，以考察其人品、实力等内容，再次强调，真正解决问题的不是大佬，而是你的PM；

e. 合作过的优质供应商应保持长期合作关系；

f.有条件的情况下最好事前稽查；

g. 坚决不选模块分工过细的企业，这类CRO看似规模庞大，行业影响力大，但往往人员臃肿，分工过细，人浮于事。沟通成本后期极具提高，而且这类企业首次合同规定并不完备，需要后续不断增项，劳民伤财。

3.3.2 生物样品检测公司

对于涉及药代动力学研究的项目而言，生物样品检测公司事必备模块。生物样品检测实验室所遵循的是ＧＬＰ法规，这部分内容也是国家局核查的重点。选择的原则首先是查询国家公布的相关通过临床研究顺利上市产品所对应的临床公示信息，选择屡次接受核查且顺利通过的有经验的检测公司。之后，还是需要亲自去对方实验室参观拜访，与其实验室高管沟通，了解其实验室布局情况、仪器设备型号情况、人员配备及资质情况，以及实验室管理体系等内容，通过实地考察判断其是否具有合作价值。如果有条件，可以请权威第三方稽查公司对公司进行事前稽查，通过稽查的企业可以纳入合格供应商目录，后续继续谈相关合作。

3.3.3 数据管理及统计公司

数据管理与统计往往会在同一家公司或者同一个部门里，可见两部分工作相辅相成。对于比较重要的临床研究而言，选择行业内口碑较好的数统公司是比较好的方法。例如，通过了解国内知名企业项目的数统供应商就可窥探一二。这类企业的优秀代表多数其领导人或者业务骨干在生物统计领域有一定建树与造诣，能够对临床研究方案中的统计模型选择及关键边界值的确定起到重要作用。

另外，对于这类公司而言，统计的成本往往是固定的，并不会有太大的差异，而成本变动最大的往往是数据库。一些有IT背景的企业自建数据库系统，而且其自建数据库系统也通过了国家局的验证，这样的情况能够大大降低数据存储成本。一些实力一般的数据管理及统计公司，可能购买的是Rave系统或者Medi data系统的数据库帮助你建立的临床数据库，其数据存储会随着时间的推移而产生大量的数据管理费用，这对于成本控制极为不利。对于大包项目，也要着重考虑这一点，否则后续会产生很多问题。

3.3.4 SMO

SMO的中文名称是现场管理组织，其意义是驻扎于临床研究机构，服务临床研究者、研究医生及研究护士的一类机构，他们培养和管理的是CRC（临床研究助理）。大多数情况下，研究者或临床研究机构会推荐或指定其推荐的SMO，而且与他们的合同往往是三方协议，申办方将费用打到研究机构账户，由研究机构账户拨款至SMO账户。在SMO的选择上，申办方的PM没有太多的自主权，但是遇到一个好的CRC，会使项目变得顺利很多。

3.3.5 招募公司

招募公司是根据伦理委员会通过的招募广告宣传且招募到合适受试者的一类企业，他们能够加快受试者入组进度，某种意义上可以提高受试者的质量。招募公司做的是良心活，能够真正按照入排标准为你筛选，能够真正在筛选入组的过程中保证足够多的受试者候选人进入，并保证筛选过程中不作假、能控制职业受试者的入组减少临床研究的偏倚。

招募公司的来源常见的有以下几种：1.研究基地常年合作伙伴，这类公司有一定的地头蛇风险；2. CRO合作伙伴，这类公司会有一定被研究机构拒绝的风险；3. 申办方合作过的优秀伙伴，合作优秀的公司可以保持联系，同样存在着被拒绝的风险。在招募受试者的过程中，要注意联网筛查，最大程度上避免职业受试者入组。

3.3.6 药物警戒服务商（PV）

根据现行药物警戒相关法规，药物临床试验期间是需要进行药物警戒工作的，并且需要按规定提交SAE、SUSAR报告（若发生相关事件），并定期提交DSUR文件，有的申办方需要定期与全球PV总部交换安全性数据。推荐的解决手段是申办方企业建立自己的PV体系，并开通相应的临床研究板块与临床人员对接，并由专门的PV人员来进行处理，这样做的好处是发生SAE必须破盲的时候，有足够权限的人可以进行非盲态处理，而不影响整个临床试验进度。

PV系统服务商的选择主要是看其系统是否符合相应的法规，是否有足够自动化的功能，服务人员相关专业能力及企业规模、服务报价等因素综合考虑。若企业无能力上PV系统又不得不进行临床试验的情况下，可考虑由数据管理公司建立一个临床试验PV数据库，但其库有风险，会随着临床试验锁库而无法继续进行录入，根本无法做到上市后的药物警戒。

3.3.7 保险公司

临床试验责任险是临床试验期间申办方为受试者投保的一份重要保险，其目的一方面是伦理考虑，保护受试者权益，另一方面是保护申办方在发生严重事件的时候能够减少经济损失。选择有信誉的保险公司服务商即可，费率问题可根据自身情况与保险公司确定，需要在项目立项阶段签署相关协议，注意保险保护周期应涵盖全部临床试验周期及对应的随访期。

3.3.8 物流公司

临床试验中无论是试验药品的运输还是生物样品的转运，都是需要在特定温度范围内进行运输的，需要提供过程温度证明，具有一定的苛刻条件，因此这种物流公司并不是普通快递企业，而是需要专业的第三方冷链物流企业。在临床行业中这个领域有公认的优秀公司，可以直接选择。

3.3.9 稽查公司

稽查公司的主要服务内容就是对临床试验过程质量进行检查并提出修改建议的公司，他们在临床研究中充当质量控制的角色。一般稽查人员需要接受相关的专业训练，或者是资深经验的临床研究人员。稽查公司的选择同样并不能迷信公司品牌，而更多地是去积累相关的人脉，好的稽查人员比公司重要得多。

3.4 临床试验过程控制

对于申办方的项目经理而言，临床启动之前的工作是非常繁忙的，而临床正式启动后，运营的实际压力将转到CRO的项目经理身上。对于申办方而言，需要做好和CRO项目经理的沟通工作，定期沟通工作进度，并做重要节点管控，必要时亲赴现场抽查工作。要及时了解项目中发生的具体问题，及时督促解决，并做好期间和研究者的沟通工作。

这段时间对于CRO的项目经理而言，则是庞大的系统工程，在此我特意强调，角色立场不同导致的分工不同，不要误人子弟。CRO的项目经理要在这段时间内按照GCP及研究机构的流程设立好时间表，并配备足够多的资源执行项目，并在中间协调所有相关企业之间的互动，定期向申办方项目经理汇报工作。CRO的项目经理可以对药物、医学信息了解不充分，但绝对不可以不熟悉研究方案、不熟悉监查计划、不熟悉GCP法规。

因此，在这个角度上，申办方与CRO也是一种相辅相成的关系。

3.5 临床试验质量保证

临床试验的质量保证最重要的原则是事前稽查，在真正投入大量时间及资源之前对研究机构和合作商进行详细的稽查，看似效率低下，但磨刀不误砍柴工。事前发现错误及隐患并进行排查，总比项目木已成舟之后再进行补救强很多。除了事前稽查，预实验之后稽查也是一个不错的选择。当然，事后稽查也是最终确认的方式。具体稽查的内容可参见相关专业书籍，这里不再赘述，申办方项目经理主要职责是安排好稽查工作，并参与配合稽查。

3.6 临床试验中的权衡—科学与成本之争

从事临床试验的运营管理工作，我深深地体会到科学与成本的矛盾。作为科学研究角度，和学者、专家沟通，都是希望研究数据越充分、翔实越好，但其背后的成本是非常高的。申办方作为企业，追求效率和利润是其本质目标，成本管控是他们重点的工作之一。很多时候，都是为了成本在牺牲科学研究的质量。做临床研究，并不是一味地追求低价，而是在努力权衡一个高性价比。我们面对的，是如何保证低价的情况下合规。这是一个痛苦的过程，也是一个无奈的过程。我也是希望，随着临床研究法规体系的日趋完善，更加明确、细致的指标会出台，对临床试验质量的提升将会有很大的帮助。

总结：以上内容，是我从申办方项目经理角度谈药品研发的理解和临床项目运营的体会，经验有限，表述也许有所偏颇，希望大家批评指正。另外说明的是，临床试验是系统工程，需要的是大团队的紧密配合和艰苦付出，而且不同角色立场不同，看到的风景也不一样。我想，这也是临床研究的魅力。

-----------------------------------------------------

本文是药群论坛群友高鹍老师在清华大学的投稿文章，文章内容仅代表老师的个人观点，文章转发已经作者同意，如需转载需经作者授权！

-------------------------------------------------------------------

老师曾经给大家的经验分享

【硬货分享】个人三年工作经验和药品一致性评价总结

[原创]一致性评价项目所需知识储备

-------------------------------

药群论坛微信号说明：该微信公众号和药群论坛是一群药品研发注册等群友工作之余搭建的公众服务平台，药群论坛微信公众号平时后台无人值班，欢迎大家投稿，投稿发邮箱：3314943347@qq.com，大家有工作技术问题交流都可以申请下方的QQ群（大家入群时候请输入自己的真实单位名称，请勿冒充别人企业名字加群。）和微信群（加"dieerfeiya"好友邀请加入）！和群友一起交流。

QQ群：药品认证生产技术交流 219048542；药品质量检验总群 300939182；生物制品注册研发总群 487476133；药品临床、非临床研究总群 322401932；药物上市许可人讨论群 149677623；医疗器械研发注册群450482666；原辅包关联审批讨论群 522526281；保健食品研发注册群 542880379；药品国际注册总群 313400021；药品中药研发注册申报技术 318731705；医药文献标准应答群 553631639。兽药及消毒剂技术讨论 124105206; 药物警戒、风险管理群318731705.药品补充、再注册申请讨论群 858411287；药品研发&注册总群142331258；药品研发&注册高级群102700857温馨提示：根据大家自己的工作性质都申请加群。谢绝广告的摄入，详细真实单位名称入群！

-------------------------------------------------------------------------------

微信群:药品注册研发总群1和2群；药品制剂生产工艺群；pkPD群；药品进出口国际注册群;药品一致性评价群;药品质量检验总群;保健食品研发注册;、医疗器械研发注册群;生物药研发注册技术交流群;药群论坛化妆官方群; 药群论坛消毒剂官方群、中药注册研发技术交流群；原料/药辅料/药包材关联审批讨论群。好消息：医药文献标准应助群微信群开启了

大家可以根据自己的工作性质，输入详细真实单位名称，加"dieerfeiya"好友邀请加入！谢绝广告摄入！