原料药DMF制度介绍及与批准文号制度的区别

2017年10月8日**中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》文件，其中，在加快上市审评审批方面，意见强调，实行药品与药用原辅料和包装材料关联审批。原料药、药用辅料和包装材料在审批药品注册申请时一并审评审批，不再发放原料药批准文号，经关联审评审批的原料药、药用辅料和包装材料及其质量标准在指定平台公示，供相关企业选择。业界普遍认为，这是我国原料药监管从审批制向DMF制度的过渡。

1.欧美DMF制度介绍

DMF档案管理制度，一般称为药物主控文件(Drug Master File，DMF)制度，由生产企业自己建立，并且要把相关的信息提供给制剂企业。档案的建立一般涉及公开和非公开两部分。非公开部分一般是企业核心的内容，比如工艺参数机密，为防止核心机密泄露，由ZF给分发一个DMF号进行保密管理。对于保密文件，ZF不立即进行审评，当生产企业在其申报的制剂中使用到该注册厂家的辅料时，应提供该厂家辅料相应的DMF号，此时相关机构才在审评制剂的同时对其进行审评。

DMF采用生产企业（或供应商）免费备案制，资料内容包括有关在制造、加工、包装、储存、批发药品活动中所使用的生产设施、工艺流程、质量控制及其所用原料、包装材料等详细信息。客户如申请使用该原料，用于一种或多种临床研究申请（IND）、创新药申请（NDA)、简化新药申请（ANDA）、出口申请或上述各种申请的修正和补充，其DMF则被激活，由备案国的法定主管部门进行审查；如被用作处方药的成分，随后将跟进官方认证或现场审计。监管部门通过上下游企业与企业间的相互制衡，从而将药品申报的注册程序尽可能地简化，提高了审评效率；同时也为全面进行药品质量监管编制了一个安全保障效应最大化的可靠网络。

DMF制度搭建了医药产业链信息交流的平台。该制度中涉及三个主体——原辅料生产者、原辅料使用者和监管者。其中，原辅料生产者为辅料质量和备案信息真实性的责任主体；原辅料使用者即药品生产企业为药品质量和确保采购合格质量辅料的责任主体；监管者通过该系统快速有效地获取药品审评所需信息，降低沟通成本，保证信息可靠。

2.中国批准文号制度与欧美DMF制度的主要区别

（1）批准角度

批准文号制度将原料药（包括辅料，包材）的审批同制剂的审批分开，可以理解为它的批准是脱离制剂单独存在。尽管在新的原料药或者辅料注册时，需要关联制剂注册来提供安全性或者有效性的证据。在批准文号制度下，原料药（包括辅料，包材）受到药监部门的直接监管，制剂企业通常只需要认准批准文号，就可以放心采购，不需要对供应商的具体生产过程负责。

DMF制度将备案材料递交至药监部门，备案人只是得到一个备案号，具体的技术审评工作是在制剂注册启动时候才一并开始。因此，可以理解为DMF制度将原料药（包括辅料，包材）的审批同制剂的审批作为一个整体。在DMF制度下，制剂生产企业对最终产品的质量负责，接受药监部门的直接监管，原料药（包括辅料，包材）是作为制剂生产企业的供应商间接受到药监部门的监管。因此，制剂生产企业对其供应商原料药（包括辅料，包材）有较多的控制权，需要严格的供应商审计。

批准文号制度下，原料药（包括辅料，包材）生产企业拥有独立的批准文号，其所产生的变更信息需要提前且主动向药品监管部门提交，批准之后方可执行。批准文号的有效期为5年，在有效期届满前向药品监管部门提出再注册申请，履行完程序之后，再获得5年有效期。

在DMF制度下，如果没有制剂用户采购的前提下，原料药（包括辅料，包材）生产企业需要随时将变更信息向药品监管部门备案，至少要通过每年的年报体现；如果有制剂用户采购的前提下，原料药（包括辅料，包材）生产企业不仅需要随时将变更信息向药品监管部门备案，更要紧的是需要将变更内容及时通知制剂用户，并由制剂用户评估这类变更对关联制剂的影响。在完成上述正常维护的前提下，DMF文件号永远有效。

DMF的精髓是把涉及制剂生产的诸多源头环节看成一个整体，将监管触角延伸到整个药品生产质量链条，使制剂厂家不仅关心自己的内部质量，还要更多地了解其原辅料等整个生产过程和质量。

实行DMF，既有利于制剂的审查，又可节约审评资料，减少重复申报；同时，还有助于加强对药品起始物料的监管，从源头上保证药品的质量和安全，最终可以促进生产企业真正成为质量责任主体，特别是强化制剂生产企业对原辅料的审计责任和自律意识，让药品生产企业真正承担起保证药品安全的第一责任人责任。

鉴于国内原辅材料和制剂生产企业的质量管理水平差异，可以鼓励优势企业先行备案，为实现制度间的顺利衔接和平稳过渡，宜设立2～3年左右的过渡期。基于国外经验，宜坚持基于风险管理的科学备案原则，根据产品风险等级和用途划分备案资料要求，即高风险品种从严管理，低风险品种从简管理，避免资源浪费。宜建立国内外药企通用的材料模版，指导企业准确、快捷进行报备，加强备案资料信息监督、保密控制和及时更新，确保DMF制度高效运行。

参考来源：

DMF制度宜早试行 医药经济报 作者：朱军生

http://www.hyey.com/Article/zhengcepinglun/201009/187705.html

中国批准文号制度VS欧美DMF制度的区别与联系

http://www.china-canny.com/html/2014-10/2168.html

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