实验室操作中应避免的3个数据完整性陷阱

By Kip Wolf, Tunnell C**ulting

编译：李想

校对：王宏伟

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在检查实验室cGMP操作期间，FDA检查员观察到涉及数据完整性的cGMP违规行为。在2017年CDER生产质量办公室（the CDER Office of Manufacturing Quality）发出的所有警告信中，至少有20%的警告信涉及实验室操作中明显违反数据完整性的行为。近期因违反数据完整性而向中国和印度公司发出的警告信有所增加，另外美国、欧洲和日本的企业也出现了违反数据完整性的行为。

”

随着制药行业的业务模式转向外包和虚拟化，该行业正面临着一个严重的问题，即缺乏对实验室操作相关的基础cGMP规则与质量文化的成熟理解，上述违规行为就证明了这一点，并且FDA在2017年8月以来发布的大多数警告信中明确引用了“cGMP顾问建议”（cGMP C**ultant Recommended）（即通过聘请合格的第三方顾问来协助进行合规性整改）。在良好的文件处理规范（good documentation practices，GDP）中阐明了对基本cGMP的理解。世界卫生组织的指导意见指出，“良好的GXP数据应遵循GDP，然后基于GDP在整个数据生命周期中管理数据的准确性、完整性、一致性和可靠性方面的风险。”

企业有责任通过技术质量协议、合同义务约定以及对实验室运行的定期审核和评估，在自己的实验室与供应商的实验室中加强执行cGMP和GDP基本操作规范。虽然在合同谈判过程中可以通过法律和行政手段来完成很多事情，但是仍然必须遵守实验室操作以确保合规性（即审计和评估）。审计这些基本的cGMP和GDP操作能够有效减少其对产品、患者与业务产生负面影响的可能性。

1. 不要删除或篡改试验数据

实验室操作中的数据完整性在cGMP中被解释为“实验室数据应包括所有必要试验中获得的完整数据，这些数据能够保证试验遵守既定的规范与标准”。 FDA最近的警告信表明，这一基本原则还没有被遵守。检查结果包括：

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• “检查员观察到2台用于测试无菌的仪器在审计追踪上至少删除了6个实验结果。该系统允许操作员删除文件”，且“经鉴定共删除了25个的实验结果”。
• ž“这些试验的审计追踪包括‘删除结果集（result set）’的信息，但是这2个事件未被记录在这些批药品的分析包（analytical packages）中，也没有经过质量部门的审查或调查。”
• ž“你的分析员无法恢复所要求的数据，并对删除旧数据是为新数据腾出空间做出解释。”
  

对实验室操作进行现场审计是确保合规性的最有效方法。基本的GDP审计非常重要，因为这是CGMP的基本原则。

• ž“检查员发现，您已经从独立计算机中删除了整个色谱序列和个别注射结果。”
• ž“检查员观察到许多非对照的空白副本以及部分完成的cGMP表格副本（例如：环境监测记录、OOS（Out of Specification，不合格）调查表、水质测试表和洁净室进出日志），这些副本显示您并没有进行质量问责或监督。”
• ž“检查员在建筑物后面发现了大量的垃圾袋。垃圾袋中含有破损的原始实验室和生产记录，包括分析测试报告、水质检测报告和样本笔记本。”
• ž“检查员记录了公司员工在没有适当控制和适当程序的情况下，使用碎纸机销毁了关键的实验室和生产记录。销毁的文件包括高效液相色谱（HPLC）色谱图和部分完成的OOS调查表。”
• ž“检查员在垃圾箱中观察到破损的、部分完整的QA签名校准记录，并观察到QA在没有记录身份或销毁原因的情况下撕碎文件。”
  

2. 不隐藏不良的检验结果

必须有保证操作试验和/或试验结果不被篡改的质量体系和控制措施，包括（但不限于）验证、资格鉴定和人员培训。最近的FDA警告信表明，这一基本原则还没有被遵守。检查结果如下：

• ž“检查员发现，您经常重复检测样品，直到获得合格的结果。”
• ž“您的原始数据显示结果未通过，但报告的数据却显示已通过。”
• ž“手动重新调整色谱图，隐藏了相关色谱峰的存在。您的实验室设置了积分参数（integration parameters），以便从积分中忽略此峰。”
• ž“您永久删除了前5个样品进样。然后，重命名了最后两次进样并报告其符合规格。”
• ž“您的分析员告诉检查员，实验室的做法是执行比标准操作程序要求更多的进样，然后删除不良结果，以确保通过系统适用性结果。”
• ž“贵公司只报告重复分析的合格结果。”
• ž“在第一组序列中产生的19个色谱图中没有一个被保留并可供查看。只有第二组色谱图被保留并据此实施批放行。”
• “在没有科学依据的前提下进行重复分析，直到获得合格的结果”，且“依靠这些被操纵的实验结果和不完整的记录来进行批放行”。
  

3. 了解并审查审计追踪

虽然据说FDA正在重新审核21 CFR“适用于所有FDA监管产品的第11部分”，但是对实验室中连接计算机设备的合规使用进行审计追踪仍然非常重要，因为它提供了符合GDP和cGMP规定的证据。令人惊讶的是，当前审计追踪仍然十分的混乱；它可能被简单地理解为“一个记录的‘谁、什么时候、为什么、做什么’的时间表”。对于连接计算机的实验室设备，审计追踪是指“一个安全的、由计算机生成的、带时间戳的电子记录，并允许创建、修改或删除电子记录相关的事件过程”。最近的FDA警告信表明，这一基本原则还没有被遵守。主要包括：

• ž“分析员操纵和删除了审计追踪。”
• ž“分析员删除了从2015年9月15日至2016年4月24日气相色谱设备＃YQ-07-10中的审计追踪，并永久性删除了从2015年11月6日至13日的审计追踪。另外，我们的检查员观察到，您的质量控制经理和副经理对所有计算机系统拥有完全的管理权限，这使他们能够操纵数据并关闭审计追踪。”
• ž“审计追踪显示该实验您做了两次。”
• ž“我们对审计追踪数据的审查显示，您的分析员操纵了高效液相色谱（HPLC）系统上的日期/时间设置。在检查过程中，您的分析员承认因未记录数据而重置时间并进行重复分析。”
• ž“检查员观察到您的Empower 3系统审计追踪显示了许多‘项目完整性失败’信息，表明分析实验结果中缺少进样。例如，没有为最初的实验运行提供色谱图。这个实验的数据包清楚地表明初始操作丢失，但质量部门却没有调查此事件。”
  

审计追踪功能在连接计算机的实验室设备中很常见，但必须进行适当的启用、配置和管理。同时必须进行充分的限制/验证，包括程序和操作员培训，以确保实验室操作符合cGMP和GDP要求。

总结：加强实验室基本cGMP与GDP规范

无论是在企业自己的实验室还是供应商实验室，都必须要求建立、执行并加强比基本cGMP和GDP更高的操作标准。实验室操作的审计仍然是一个关键因素，应遵循以下原则：

• ž不要删除或篡改试验数据；
• ž不隐藏不良的检验结果；
• ž了解并审查审计追踪；
  

只有确保这些基本原则成为企业审计和供应商管理流程的组成部分，我们才能开始看到实验室操作中的数据完整性得到积极的改善。

转自“国际药政通”（SYPHU-IFDPL）。